四氢苯并呋喃并二氮杂制造技术

本发明专利技术提供了具有Pim

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】四氢苯并呋喃并二氮杂
䓬
酮化合物及其药物应用


[0001]本专利技术涉及具有Pim
‑
1抑制活性的四氢苯并呋喃并二氮杂酮化合物或其可药用盐、含有其的药物组合物及其药物用途。

技术介绍

[0002]Pim
‑
1(莫洛尼鼠白血病病毒的前病毒整合位点
‑
1(Proviral Integration site for Moloney murine leukemia virus
‑
1))是属于原癌基因丝氨酸/苏氨酸激酶的Pim家族的一员。Pim
‑
1存在于细胞因子白细胞介素(IL)
‑
2、3、5、6、7、12、15、22、造血刺激因子GM
‑
CFS(粒细胞巨噬细胞集落刺激因子)、生长衍生因子VEGF(血管内皮生长因子)和PDGF(血小板源性生长因子)等的受体下游。当配体结合到这些受体时，通过PI3K
‑
AKT、JAK/STAT和NF
‑
kB信号诱导Pim
‑
1表达，并组成性激活下游信号。已知的是，Pim
‑
1通过BAD(Bcl
‑
2相关死亡启动子)和ASK1(凋亡信号调节激酶1)的磷酸化抑制细胞凋亡，并通过p21、p27、cdc25和c
‑
Myc的磷酸化促进细胞增殖(非专利文献1和2)。因此，可以预期Pim
‑
1抑制剂对细胞凋亡和细胞增殖相关疾病有效。
[0003]下面将描述Pim
‑
1抑制剂的用途。
[0004](1)肺动脉高压(PAH)
[0005]据报道，在一项观察性研究中，与健康受试者相比PAH患者中的血浆中Pim
‑
1表达增加，并且表达水平与6分钟步行距离和肺血管阻力相关，这些是病理状况的指标(非专利文献3)。此外，另据报道，在分离自PAH患者的肺动脉平滑肌细胞(PASMC)中观察到Pim
‑
1的表达增加，并且与来自健康受试者的PASMC相比已经增加的细胞增殖通过敲低Pim
‑
1受到抑制。此外，另据报道，在使用大鼠PAH模型的非临床研究中，敲低Pim
‑
1抑制了肺动脉压升高和肺动脉的内侧壁增厚，这些是PAH的特征性病理(非专利文献4)。根据这些发现，Pim
‑
1抑制剂有望通过抑制肺动脉平滑肌细胞的增殖来抑制内侧壁增厚，从而改善PAH的病理状况。
[0006](2)癌症
[0007]据报道，在临床研究中，增加Pim
‑
1表达水平的癌症包括血液系统癌症(急性淋巴细胞白血病、急性髓系白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤)(非专利文献5)、结肠癌(非专利文献6)、胰腺癌(非专利文献7)、前列腺癌(非专利文献8)、膀胱癌(非专利文献9)、骨肉瘤(非专利文献10)、乳腺癌(非专利文献11)，等等。据报道，其中，急性髓系白血病、结肠癌、胰腺癌、骨肉瘤和乳腺癌具有Pim
‑
1的表达水平与生命预后之间的相关性，并且通过敲低细胞系中的Pim
‑
1抑制细胞增殖(非专利文献6、12、7、10、11、14)。因此，Pim
‑
1抑制剂特别有望对上述癌症表现出治疗效果。
[0008]另据报道，Pim
‑
1抑制剂SMI
‑
4a对源自慢性髓系白血病的细胞表现出生长抑制和细胞凋亡诱导作用(非专利文献15)，而pan
‑
Pim
‑
1抑制剂INCB053914对各种血癌细胞如急性髓系白血病、多发性骨髓瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和骨髓增殖性肿瘤表现出生长抑制作用，并在小鼠荷癌模型中表现出肿瘤生长抑制作用(非专利文献16和17)。因此，Pim
‑
1抑制剂也有望对上述癌症表现出治疗效果。
Liu:PIM
‑
1kinase inhibitor SMI
‑
4a exerts antitumor effects in chronic myeloid leukemia cells by enhancing the activity of glycogen synthase kinase 3β.Mol Med Rep.2017年10月；16(4):4603
‑
4612.
[0030][非专利文献16]Holly Koblish,Yun
‑
long Li,Niu Shin,Lesile Hall,Qian Wang,Kathy Wang,Maryanne Coveington,Cindy Marando,Kevin Bowman,Jason Boer,Krista Burke,Richard Wynn,Alex Margulis,Gary W.Reuther,Que T.Lambert,Varerie Dostalik Roman,Ke Zhang,Hao Feng,Chu
‑
Biao Xue,Sharon Diamond,Greg Hollis,Swamy Yeleswaram,Wenqing Yao,Reid Huber,Kris Vaddi,Peggy Scherle：Preclinical characterization of INCB053914,a novel pan
‑
PIM Kinase inhibitor,alone and in combination with anticancer agents,in models of hematologic malignancies.PLoS One.2018年6月21日；13(6):e0199108.
[0031][非专利文献17]Lucia Mazzacurati,Robert J.Collins,Garima Pandey,Que T.Lambert
‑
Showers,Narmin E.Amin,Ling Zhang,Matthew C.Stubbs,Pearlie K.Epling
‑
Burnette,Holly K.Koblish,Gary W.Reuther:The pan
‑
PIM inhibitor INCB053914displays potent synergy in combination with ruxolitinib in models of MPN.Blood Adv.2019年11月26日；3(22):3503
‑
3514.
[0032][非专利文献18]Rong Fu MD,PhD,Yong Xia MD,PhD,Meirong Li BS,Renxiang Mao MD,Chaohuan Guo MD,Mianjing 本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式[I]的化合物或其可药用盐：其中Cy1是(1)C3‑7环烷基，(2)含有一个或两个独立地选自氧和硫原子(硫原子可被氧化)的杂原子作为除碳原子外的成环原子的4至7
‑
元杂环烷基，(3)C5‑8桥连环烷基，(4)含有一个氧原子作为除碳原子外的成环原子的7至9
‑
元桥连杂环烷基，(5)C7‑
11
螺环烷基，或(6)含有1至3个氧原子作为除碳原子外的成环原子的7至11
‑
元螺杂环烷基；数量为m的R1各自独立地为(1)卤素，(2)羟基，(3)C1‑6烷基，其中所述烷基任选被以下基团取代(a)羟基，(b)C1‑4烷氧基，(c)氰基，(d)OCOR
11
，其中R
11
是苯基，或(e)SO2R
12
，其中R
12
是C1‑4烷基，(4)C1‑4卤烷基，其中所述卤烷基任选被羟基取代，(5)C1‑4烷氧基，其中所述烷氧基任选被1至3个卤素取代，(6)COR
13
，其中R
13
是(a)羟基，或(b)NR
14
R
15
，其中R
14
和R
15
各自独立地为氢或C1‑4烷基，(7)氰基，(8)SO2R
16
，其中R
16
是C1‑4烷基，(9)C3‑4环烷基，其中所述环烷基任选被羟基取代，或(10)三唑基，或键合到相同碳原子上的两个R1一起形成氧亚基；
数量为n的R2各自独立地为(1)卤素，或(2)C1‑4烷氧基，或键合到相同碳原子上的两个R2与它们所键合的碳原子一起形成C3‑4环烷；R3和R4各自独立地为(1)氢，或(2)C1‑4烷基，或R3和R4与它们所键合的碳原子一起形成C3‑4环烷；R5是氢或C1‑4烷基；R6是C1‑4卤烷基；R7是氢或卤素；L是直链C1‑4亚烷基；m是0、1、2、3或4；和n是0、1、2或3。2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中R5是氢。3.根据权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐，其中L是亚乙基或三亚甲基。4.根据权利要求1至3任一项所述的化合物或其可药用盐，其中R7是氢。5.根据权利要求1至4任一项所述的化合物或其可药用盐，其中数量为n的R2各自独立地为卤素，或键合到相同碳原子上的两个R2与它们所键合的碳原子一起形成C3‑4环烷。6.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其由式[III]表示：其中数量为n1的R
2a
各自独立地为卤素；L
a
是亚乙基或三亚甲基；n1是0、1或2；和Cy1、R1、R3、R4、R6和m如权利要求1中所定义。7.根据权利要求1至6任一项所述的化合物或其可药用盐，其中Cy1是(1)C3‑7环烷基，(2)含有一个或两个独立地选自氧和硫原子(硫原子可被氧化)的杂原子作为除碳原子外的成环原子的4至7
‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：井上昌文，生越洋介，古川嵩幸，町田卓也，三谷育生，原田一人，中川祐一，山冈信贵，
申请(专利权)人：日本烟草产业株式会社，
类型：发明
国别省市：