含有S(+)-苯基链烷酸和*-羟基链烷酸的配合物制造技术

本发明专利技术涉及含有Ｓ（＋）－异丁苯丙酸的配合物，制备这些配合物的方法和含有这些配合物的药物制剂。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化学计量比为1∶1的S(+)-苯基链烷酸和α-羟基链烷酸的氢桥键合配合物。S(+)-苯基链烷酸和α-羟基链烷酸化合物是已知的。然而，它们不是本专利技术的具体配合物，而是盐。作为这方面的现有技术，可参见EP0424028A2，DE3922441A1，DE2508895C2，DE-AS2419317，CH-PS624086，DE3814887C1和DE38863A1。DE3836863A1的公开文本(1990)描述了可使不溶于水的非甾族治风湿药剂，包括(R，S)-异丁苯丙酸很快溶解的γ-丁内酯。可与水和其它液体混溶的且也可根据需要被除去的制剂称为溶液。γ-丁内酯在机体内被打开变为4-羟基丁酸并代谢为CO2和水。在实施例1中，公开了一种乳状、膏状或凝胶状的药物制剂，其中特别含有1ml乳酸。在(R，S)-异丁苯丙酸制剂中规定以非化学计量比(摩尔基准)加入R，S或D，L-乳酸。本专利技术提出的一个问题是以S(+)-苯基链烷酸和α-羟基链烷酸为基础的新物质的制备和发展这些新物质在药物制剂中的有利应用。按照本专利技术，通过化学计量比为1∶1的包括S(+)-苯基链烷酸和α-羟基链烷酸的氢桥键合配合物解决了这一问题，其中配位键基于羧酸根-羧基相互作用，其质子转换形式为R1-COOH…-OOC-R2()/() R1-COO-…HOOC-R2，其中R1-COOH表示S(+)-苯基链烷酸，R2-COOH表示α-羟基链烷酸，与S(+)-苯基链烷酸的羧基有关的pKa值位于3.5～3.9范围内，与α-羟基链烷酸的羧基有关的pKa值位于1.8～2.9范围内。可取的是，α-羟基链烷酸具有下列通式 其中X＝OHZ＝H，OH，NH2A＝键或含有1-10个碳原子的亚烷基链，如果需要的话为氨基或1-6个羟基。与α-羟基链烷酸的羧基有关的pKa最好位于1.9～2.5范围内。配合物最好含有乳酸的对映体。作为S(+)-苯基链烷酸，最好使用S(+)-异丁苯丙酸或S(+)-萘普生(甲氧基甲基萘乙酸)。作为S(+)-苯基链烷酸，最好使用如下所述的物质，这些物质包括下列结构 其中R为低级烷基，Ar最好为芳香体系中最多有12个碳原子的单环、多环或邻位稠合的多环芳基，例如苯基、二苯基、和萘基。这些芳基的取代基包括1个或多个卤原子、C1-C4烷基、苄基、羟基、C1-C2烷氧基、苯氧基和苯甲酰基。这些取代芳基的实例是4-异丁基-苯基、3-苯氧基-苯基、2-氟-4-二苯基、4′-氟-4-二苯基、6-甲氧基-2-萘基、5-氯-6-甲氧基-2-萘基和5-溴-6-甲氧基-萘基、4-氯苯基、4-二氟甲氧基-苯基、6-羟基-2-萘基、和5-溴-6-羟基-2-萘基。可取的是，配合物由S(+)-苯基链烷酸(S(+)-异丁苯丙酸较好)和α-羟基链烷酸(以D型α-羟基链烷酸为宜)组成。按照本专利技术，本专利技术的配合物可通过以下方法步骤来制备a)对于用水介质(只有水)或弱缓冲水溶液(20℃时pH范围为5.5～7.5)进行的制备，先配制缓冲水溶液，例如0.01M-0.001M-K2HPO4/KH2PO4缓冲液(20℃时pH6.0-7.5)，然后在不断搅拌下加入等当量S(+)-苯基链烷酸;b)在不断搅拌下将溶液加热至40℃(水浴)，直到获得清澈透明的溶液为止(一般20分钟后)，全部S(+)-苯基链烷酸都已进入溶液状态;c)此后通过加入稀磷酸(H2PO4)将溶液调至pH5.5-6.0，然后在不断搅拌下加入等当量(相当量)的α-羟基链烷酸;d)20分钟后终止配合物的形成，经冷却至0-4℃之后，配合物即以结晶形式析出，通过烧结玻璃漏斗或玻璃滤器(1G4)可将其从母液中分离出来;e)作为方法步骤d)的替代步骤，在喷水真空下，用旋转蒸发器(水浴温度25-30℃)可将清澈的溶液体积减少一半，于是形成无色(无定形)沉淀，其可通过1G4玻璃滤器滤掉，也可用水/乙醇(70/30，V/V)或用乙酸乙酯(100%)重结晶。本专利技术的物质不是一种酸性基团(异丁苯丙酸的羧基)与α-羟基链烷酸的碱性基团之间盐的生成，而是如X-射线结构分析和FT-LR光谱所示，涉及羧酸根-羧基的相互作用，α-羟基链烷酸和例如异丁苯丙酸的两个羧基共享一个质子。也就是说，按照X-射线结构分析，配合物是通过氢桥形成的，没有观察到碱性基团的参与。本专利技术的配合物可有利地用于药物制剂，这些药物制剂含有1个或多个配合物，根据需要还可含有生理上相容的常用填料或载体。特别有利的是一种以具有抗炎、解热、抗微生物和镇痛作用的苯基链烷酸为基础，含有苯基链烷酸和α-羟基链烷酸的活性物质配合物或者还含有常用的生理上相容的辅助物质的药物制剂，其中活性物质配合物由S(+)-苯基链烷酸和α-羟基链烷酸组成。特别有利的是一种以具有抗炎、解热、抗微生物和镇痛作用的异丁苯丙酸或萘普生为基础，含有异丁苯丙酸或萘普生和α-羟基链烷酸的活性物质配合物或者还含有常用的生理上相容的辅助物质的药物制剂，其中活性物质配合物由S(+)-异丁苯丙酸或S(+)-萘普生和α-羟基链烷酸组成，其在组合物中的量为0.1-0.9%(重量)。特别有利的是一种含有50-800mg，更好为100-600mg，最好为100-300mgS(+)-异丁苯丙酸或S(+)-萘普生的药物组合物。特别有利的是一种每日用药剂量如下所述的药物制剂，适于口服和胃肠外给药的剂量是每日50-1200mg，一般是每日100-800mg，较好的是每日200-600mgS(+)-异丁苯丙酸，适于局部给药的配合物剂量为每日10-200mg。在下文中，“药物活性化合物”在广义上称为配合物。药用时，所述药物活性化合物可口服、直肠给药、肠胃外给药或局部给药，但最好是口服或局部给药。因此本专利技术的治疗用组合物可以是任何已知的适于口服、直肠给药、肠胃外给药或局部给药的药物制剂。可用于这类药物组合物的常用载体经常在制药文献中描述。本专利技术的组合物可含有0.1-90%(重量)的活性化合物。这些组合物为正常的单位剂型。这些剂型含有50-800mg，较好是100-600mg或100-300mgS(+)-异丁苯丙酸。本专利技术的口服剂型是优选的，例如片剂、胶囊剂、糖浆和水悬液或油悬液。片剂可如下制备在崩解剂，例如淀粉或润滑剂，例如硬脂酸镁存在下将活性化合物与惰性填料，例如磷酸钙混合，然后按常规的生产方法制成片剂。可用已知方法制备活性化合物可缓慢释放型式的片剂。需要的话，可用相应的已知方法制备这种片剂以便在胃中不崩解，例如借助于纤维素、乙酸盐、邻苯二甲酸盐。相应地，可制备胶囊剂，例如软的或硬的明胶胶囊，其可只含有药物活性化合物，也可加入辅助剂。这些胶囊剂可用常规制药技术制备，有或无肠溶衣。其它适用于口服的组合物包括含有药物活性化合物且有非毒性悬浮剂，例如羧甲基纤维素存在的水溶液和含有药物活性化合物且有植物油存在的油状悬浮液。本专利技术的药物制剂可用于药物活性化合物的局部给药。在这种情况下，药物活性化合物分散于适合药用的乳油、软膏或凝胶中。适宜的乳油可借助于表面活性剂(洗涤剂)，在水介质中，将药物活性化合物分散于局部用载体，例如易挥发的石蜡中而制成。软膏可通过将药物活性化合物与局部用载体，例如矿物油或石蜡或蜂蜡混合而制成。凝胶状制剂可通过在水存在下，将药物活性本文档来自技高网...

【技术保护点】
氢桥键配合物，该配合物含有化学计量为１：１的Ｓ（＋）－苯基链烷酸和α－羟基链烷酸，其中配位键建立在羧酸根－羧基羧相互作用的基础上，其质子转换形式如下：＊＊＊其中Ｒ↓［１］ＣＯＯＨ表示Ｓ（＋）－苯基链烷酸，Ｒ↓［２］－ＣＯＯＨ表示α－ 羟基链烷酸，Ｓ（＋）－苯基链烷酸的羧基的ＰＫα值为３．５－３．９，α－羟基链烷酸的羧基的ＰＫα值为１．８－２．９。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：汉哈帕拉迪斯，
申请(专利权)人：麦迪斯谱特化学药品制造两合股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]