萘衍生物及其合成的中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种制备萘衍生物的方法，式中Ｒ＋［１］和Ｒ＋［２］是低级烷氧基羰基或者两者可结合在一起形成式为∶＿＿Ｏ的基团；Ｒ＋［３］和Ｒ＋［４］中的一个是氢原子或低级烷氧基，另一个是低级烷氧基，环Ａ是取代或非取代的苯环，该萘衍生物作为降血脂剂是有用的。本发明专利技术也涉及一种下式的新颖的中间体：（其中Ｒ＋［１］、Ｒ＋［２］、Ｒ＋［３］、Ｒ＋［４］和环Ａ的定义同上）（*该技术在2010年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及作为降血脂剂是有用的萘衍生物的制备方法。本专利技术也涉及它们的合成中间体。1-(3-和/或4-低级烷氧基苯基)-2，3-二(低级烷氧基羰基)-4-羟基萘化合物和1-(3-和/或4-低级烷氧基苯基)-3-羟甲基-4-羟基-2-萘甲酸内酯化合物是有用的降血脂剂。到目前为止，已知将2-(α-羟基-3和/或4-低级烷氧基苄基)苯甲醛或它的二-低级烷基乙缩醛与乙炔二羧酸二低级烷酯反应，并且如果需要，再使产物进行还原内酯化反应可以制得这些化合物。本专利技术者经细致的研究并实现了一种新颖的萘衍生物的制备方法，其中的合成途经与常规方法完全不同。根据本专利技术，采用下列步骤可以制备下式的萘衍生物 (其中R1和R2是低级烷氧基羰基或者两者结合在一起形成结构式为 的基团;R3和R4中的一个是氢原子或低级烷氧基，另一个是低级烷氧基;环A是取代或未被取代的苯环)A.使下式的三种化合物进行反应 (其中R5是羟基的保护基团，R1，R2，R3，R4和环A的定义同上)，B.将产物用酸处理给出下式的被护的含氧基-四氢化萘化合物 (其中R1，R2，R3，R4，R5和环A的定义同上)，C.用氟离子给予体处理化合物(Ⅴ)或其盐给出下式氧代-四氢化萘化合物 (其中R1，R2，R3，R4和环A的定义同上)，D.进一步使化合物(Ⅵ)或它的烯醇式互变异构体氧化。在碱性物质的存在下使起始化合物(Ⅱ)、(Ⅲ)和(Ⅳ)的反应。碱性物质可以是任何常用的碱性物质，较好地可采用氨基化锂(例如二异丙氨基化锂)、芳基锂(例如苯基锂)或烷基锂(例如正丁基锂)。在被护含氧基乙腈化合物(Ⅱ)中用作羟基的保护基团(R5)可以是任何用来保护羟基的常规保护基团，较好地可采用单-、双-或三-低级烷基甲硅烷基(例如，甲基甲硅烷基、二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基)、低级烷氧基-低级烷基(例如，甲氧基甲基)、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基(例如，甲氧基乙氧基甲基)或苯基低级烷基(例如苄基)。当在取代的乙烯化合物(Ⅲ)中的R1和R2是低级烷氧基羰基时，可采用它们的反式取代化合物或顺式取代化合物。该反应较好地在冷却下，例如-78℃至-40℃下进行。所述的反应能在适当的溶剂中进行。作为溶剂，可以采用常规的有机溶剂，例如，四氢呋喃、醚、二甘醇二甲醚、己烷、甲苯、二甲苯。在进行所述的反应时，较好地是当被护的含氧基乙腈化合物(Ⅱ)与被取代的乙烯化合物(Ⅲ)反应后再将醛化合物(Ⅳ)加入反应体系中。采用常规的方法对产物进行酸处理。作为酸可采用有机酸或无机酸，而采用有机酸(例如，三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸)则更为优选。可在室温下或加热时，例如10℃-50℃下进行酸处理。所述的反应可在合适的溶剂内进行，作为溶剂，较好地采用与三种化合物(Ⅱ)、(Ⅲ)和(Ⅳ)的上述反应中所采用的相同的溶剂。用氟离子供体对被保护的含氧基-四氢化萘化合物(Ⅴ)或其盐进行随后的处理可以采用常规方法。作为氟离子供体可采用任何常规的氟离子供体，较好地是采用氟化物与酸的化合物。氟化物包括碱金属氟化物(例如氟化钾)、氟化铵和四-(低级)烷基铵氟化物(例如，四甲基氟化铵、四丁基氟化铵)，酸包括，例如乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸。较好的氟离子供体也包括氟化氢之类。所述的反应在周围温度下于合适的溶剂中可有效地进行。溶剂包括任何常规有机溶剂，例如二氯甲烷或氯仿。这样得到的氧基-四氢化萘化合物(Ⅵ)或其烯醇式互变异构体的氧化反应可用常规方法进行。通过将化合物(Ⅵ)或其互变异构体用氧化剂处理或者用卤化剂处理后再用碱处理来进行所述的氧化反应。可采用常规的氧化剂，较好地是使用二氧化硒、2，3-二氯-4，5-二氰基苯醌、氧气或空气。另一方面，常规的卤化剂可以用作卤化剂，较好地是使用有碱金属溴化物(例如溴化镁、溴化钠)存在的过渡金属溴化物(例如，溴化铜)。有机碱或无机碱可用作碱，较好地是使用三乙胺、三丁胺、1，8-二氮杂双环十一碳-7-烯、碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐。根据所采用的氧化方法，化合物(Ⅵ)的氧化反应可在冰冷却下进行或加热下进行，用卤化剂的反应在加热下较好地在50℃-80℃下进行，而用碱进行的随后处理可在冰冷却下进行或在氛围温度下进行，例如，在0℃-25℃下进行。两种反应较好地在合适的溶剂中进行。溶剂包括任何常规的有机溶剂，例如，乙腈、丙腈和氯仿。在上述反应中，起始化合物(Ⅱ)(其中环A是被羟基取代的苯环)、中间体(Ⅴ)和(Ⅳ)以及中间产物(Ⅵ)的烯醇式互变异构体所应用的盐可以是碱金属盐、碱土金属盐等等。这些盐可如同用在化合物相应游离形式的反应中的相同的方法被用来进行反应。由于中间体(Ⅴ)和(Ⅵ)依次有4和3个不对称碳原子故它们可以有非对映异构体，任何异构体或其混合物可用于本专利技术的方法中。根据本专利技术的方法，日本专利公报(公开篇)第267541/1986中揭示的萘衍生物不论其环A的种类都可以以工业规模进行有利地制备。例如，可以有利地制得化合物(Ⅰ)(式中环A是未被取代的苯环，低级亚烷基二氧基所取代的苯环或有1-3个取代基的苯环，该取代基选自由低级烷氧基、低级烷基、苯基-低级烷氧基、羟基和卤原子所组成的组)以及萘衍生物(Ⅰ)[其中R1和R2是低级烷氧基羰基，R3和R4是低级烷氧基，环A是下式的取代的苯环 其中Rd，Re和Rf是低级烷基。通过用碱金属氢化物、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、铵氢氧化物等来适当地处理这样得到的萘衍生物(Ⅰ)可任选地转变成其药学上可接受的化合物(Ⅰ)。本专利技术的方法是通过新颖的反应来进行的，其中的合成途径与常规方法的合成途径完全不同。本专利技术的方法有一个工业上的优点即中间体氧代-四氢化萘化合物(Ⅴ)可通过将三种起始化合物(Ⅱ)、(Ⅲ)和(Ⅳ)在一简单过程中反应制得结果作为降血脂剂是有用的萘衍生物可在简单的反应过程中得到。在本专利技术中作为中间体而得到的氧代-四氢化萘化合物(Ⅵ)在溶剂中与其烯醇式互变异构体有着如下式所示的平衡 其中R1，R2，R3，R4和环A的定义同上，它们两者都可用于本专利技术中。中间体(Ⅵ)是新颖的化化合物，只要在式中环A是被低级亚烷基二氧基取代的苯基，R1和R2结合在一起形成结构式为 的基团，R3和R4是低级烷氧基。将下式的苯甲醛化合物 (其中环A的定义同上)，与碱金属氰化物及式为R5-X(Ⅷ)(其中X是卤素原子，R5的定义同上)在路易斯酸的存在下进行反应可以制得本专利技术的起始化合物(Ⅱ)。本专利技术通过下列实施例进行阐述，但本专利技术不被它们所限制。实施例1(1-a)将3，4，5-三甲氧基苯甲醛(50克)溶于乙腈(与五氧化二磷在一起蒸馏制得)(250毫升)中。向该溶液中加入氰化钾(24.9克)、碘化锌(Ⅱ)(8.1克)和氯化叔丁基二甲基甲硅烷(46.1克)，使混合物在室温下搅拌过夜。从反应混合物中蒸去乙腈，向残留物中加入二乙醚并滤去不溶物质。滤液用水洗涤、干燥并减压浓缩。所得的残留物用硅胶柱色谱层析纯化并用正己烷和异丙醚混合物重结晶给出(3，4，5-三甲氧基苯基)(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙腈的无色晶体(67克)。得率78%熔点43℃(1-b)用与上述方法(1-a)中相同的方法处理3，4，5-三甲氧基苯甲醛、乙腈、氰化钾、碘化锌(Ⅱ)和三甲基甲硅烷基氯化物给出(3，4，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备下式萘衍生物或其药学上可接受的盐的方法：＊＊＊（其中Ｒ↑〔１〕和Ｒ↑〔２〕是低级烷氧基羰基或者两者可结合在一起形成式为：＊＊＊的基团；Ｒ↑〔３〕和Ｒ↑〔４〕中的一个是氢原子或低级烷氧基，另一个是低级烷氧基；环Ａ是取代或非取代 苯环），其特征在于它包括下列步骤：Ａ．将下式的氧基－四氢化萘化合物、其烯醇式互变异构体或它的盐进行氧化反应：＊＊＊（其中Ｒ↑〔１〕、Ｒ↑〔２〕、Ｒ↑〔３〕、Ｒ↑〔４〕和环Ａ的定义同上），Ｂ．如果需要，再将产物转变成药学上可接 受的盐。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：岩崎为雄，大水博，高桥政巳，
申请(专利权)人：田边制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]