一种琥珀酰化普鲁兰多糖螯合铁制剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种琥珀酰化普鲁兰多糖螯合铁制剂及其制备方法和应用，属于医药材料技术领域。本发明专利技术利用琥珀酰化普鲁兰多糖链游离羟基和羧基与铁离子进行络合反应，再透析、冻干后得到多糖螯合铁制剂，本发明专利技术得到的多糖螯合铁制剂经红外证明了ST

【技术实现步骤摘要】
一种琥珀酰化普鲁兰多糖螯合铁制剂及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及医药材料
，特别涉及一种琥珀酰化普鲁兰多糖螯合铁制剂及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]铁是人体内含量最高的必需微量元素，广泛分布于机体各个组织器官，参与各项生理反应，是构成代谢和生物过程的重要组成部分，合成输送氧气的血红蛋白和肌红蛋白，在线粒体和各种酶功能中发挥重要作用。当膳食铁摄入受限，体内贮存铁不足或耗尽时，即发生铁缺乏症。铁缺乏症可依严重程度分为三个阶段：铁减少(ID)、缺铁性红细胞生成(IDE)及缺铁性贫血(IDA)。
[0003]铁营养强化剂发展了三代，第一代是无机酸盐类，如硫酸亚铁、焦磷酸铁等；第二代为有机盐类，如琥珀酸亚铁、富马酸亚铁等；第三代新型补铁剂包括氨基酸铁、血红素铁、多糖铁、多肽铁复合物、富铁酵母和纳米材料补铁剂等。氨基酸螯合铁是氨基酸分子中的羧基通过孤对电子和铁离子形成配位键，生成稳定的环状结构，分子内电荷趋于中性，在人体消化系统的pH环境中溶解性良好。而多糖铁(Ⅲ)螯合物的抗氧化活性表现出比多糖更强的羟基自由基和超氧自由基清除活性，随着多糖类物质的研究逐步深入、营养保健功能被全面揭示，以Fe
3+
作为铁元素供体，多糖为配体的复合制剂成为新型口服补铁剂。国内外报道多糖铁(Ⅲ)配合物，如右旋糖酐铁，具有普通补铁剂无法比拟的优点，其配合物不仅稳定性强、含铁量高，而且具有更高的生物利用度，可促进铁吸收。与此同时，多糖铁(Ⅲ)配合物还能发挥多糖的保健作用，是极具潜力的补铁口服制剂。因此，开发制备简单和便宜有效的多糖铁是市售补铁剂一个研发方向。

技术实现思路

[0004]有鉴于此，本专利技术目的在于提供一种琥珀酰化普鲁兰多糖螯合铁制剂及其制备方法和应用，本专利技术提供的琥珀酰基普鲁兰糖螯合铁制剂的制备方法简单、具备价格优势、产品安全有效且适宜推广应用。
[0005]为了实现上述目的，本专利技术提供以下技术方案：
[0006]一种琥珀酰化普鲁兰多糖螯合铁制剂的制备方法，包括以下步骤：
[0007]S1、将普鲁兰多糖、4
‑
二甲氨基吡啶、琥珀酸酐溶于二甲基亚砜中，边加热边搅拌反应，得琥珀酰基普鲁兰糖；
[0008]S2、将柠檬酸钠和S1中所得的琥珀酰基普鲁兰糖配制成琥珀酰基普鲁兰糖水溶液，搅拌加热的同时滴入铁离子溶液和碱性调节剂溶液，反应达到饱和后停止滴加，继续水浴加热，得到含有琥珀酰基普鲁兰多糖螯合铁的反应液；
[0009]S3、将S2所得的反应液离心后取上清液，将上清液浓缩后醇沉、静置、抽滤，所得沉淀加水溶解、透析、冻干，得琥珀酰基普鲁兰多糖螯合铁粗品；
[0010]S4、将琥珀酰基普鲁兰多糖螯合铁粗品溶解、透析除盐、冻干，得琥珀酰基普鲁兰
多糖螯合铁纯品。
[0011]优选地，所述S1中的普鲁兰多糖、4
‑
二甲氨基吡啶、琥珀酸酐的重量比为(18～22)：(2～4)：(10～14)。
[0012]优选地，所述S1中的琥珀酰基普鲁兰糖的分子量为100KDa～200KDa，琥珀酰基的取代度为71％～78％。
[0013]优选地，所述S2中的柠檬酸钠和琥珀酰基普鲁兰糖的重量比为(1～2)：(1～2)；所述琥珀酰基普鲁兰糖水溶液的中琥珀酰基普鲁兰糖的浓度为0.01g/mL～0.02g/mL。
[0014]优选地，所述S2中铁离子溶液的浓度为1.5mol/L～2.5mol/L，碱性调节剂溶液的浓度为1.5mol/L～2.5mol/L；所述铁离子溶液和碱性调节剂溶液的加入量和加入速度以反应体系的pH值维持在7～9，且反应体系中形成沉淀并立即溶解为准；所述S2中的反应达到饱和为溶液中的红棕色沉淀不再溶解时即达到饱和。
[0015]优选地，所述S2中的搅拌加热为边搅拌边加热至60℃～80℃。
[0016]优选地，所述透析均为去离子水透析24h～60h；所述冻干均为先在
‑
58℃～
‑
62℃预冻22h～26h，再在真空度0.1Pa、
‑
58℃～
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62℃冷冻干燥22h～26h。
[0017]优选地，所述S3中的离心为3500r/min～4500r/min离心4min～6min；所述S3中的醇沉为添加浓缩后所得溶液体积3倍体积的无水乙醇醇沉；所述S3中的静置为室温下静置22h～26h。
[0018]本专利技术还提供一种上述方案中所述琥珀酰化普鲁兰多糖螯合铁制剂的制备方法制备所得的琥珀酰化普鲁兰多糖螯合铁制剂。
[0019]本专利技术还提供一种上述方案中所述琥珀酰化普鲁兰多糖螯合铁制剂在补铁药物方面的应用。
[0020]有益技术效果：本专利技术提供了一种琥珀酰化普鲁兰多糖螯合铁制剂及其制备方法和应用，本专利技术利用琥珀酰化普鲁兰多糖链游离羟基和羧基与铁离子进行络合反应，再透析、冻干后得到多糖螯合铁制剂，本专利技术得到的多糖螯合铁制剂经红外证明了ST
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PU螯合铁制剂的成功合成，且极易复溶，具有改善IDA小鼠贫血的功效。同时，本专利技术制备方法的主要原料来源广泛，成本低廉，合成条件温和、生产路线简洁、工艺流程简单、可操作性强、生产质量更易于控制，与现有类似产品相比，具有价格优势和临床使用价值。
附图说明
[0021]图1为琥珀酰基普鲁兰多糖(ST
‑
PU)和琥珀酰基普鲁兰多糖螯合铁(ST
‑
PU
‑
Fe
3+
)以及实施例1制备的样品的红外图谱；其中线条a代表普鲁兰多糖，线条b代表琥珀酰基普鲁兰多糖，线条c代表实施例1制备的样品；
[0022]图2为实施例1制备的产品以及对照品的紫外图谱；其中，线条a代表实施例1制备的样品；线条b代表琥珀酰基普鲁兰多糖(ST
‑
PU)；
[0023]图3小鼠缺铁性贫血改善实验
‑
小鼠血常规变化图；其中，图3a为小鼠HGB的变化图，图3b为小鼠RBC的变化图，图3c为小鼠HCT的变化图；
[0024]图4小鼠缺铁性贫血改善实验
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小鼠血清铁的变化图；
[0025]图5小鼠缺铁性贫血改善实验
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小鼠血清总铁结合力的变化图；
[0026]图6小鼠缺铁性贫血改善实验
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小鼠转铁蛋白的变化图；
[0027]图7小鼠缺铁性贫血改善实验
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小鼠心脏、肝脏、脾脏和肾脏中铁含量的变化图；
[0028]图8小鼠缺铁性贫血改善实验
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小鼠心脏、肝脏、脾脏和肾脏器官指数的变化图；
[0029]图9小鼠缺铁性贫血改善实验
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小鼠肝脏过氧化氢酶的变化图；
[0030]图10小鼠缺铁性贫血改善实验
‑
小鼠肝脏甲烷二羧酸醛酶的变化图；
[0031]图11小鼠缺铁性贫血改善实验...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种琥珀酰化普鲁兰多糖螯合铁制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、将普鲁兰多糖、4
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二甲氨基吡啶、琥珀酸酐溶于二甲基亚砜中，边加热边搅拌反应，得琥珀酰基普鲁兰糖；S2、将柠檬酸钠和S1中所得的琥珀酰基普鲁兰糖配制成琥珀酰基普鲁兰糖水溶液，搅拌加热的同时滴入铁离子溶液和碱性调节剂溶液，反应达到饱和后停止滴加，继续水浴加热，得到含有琥珀酰基普鲁兰多糖螯合铁的反应液；S3、将S2所得的反应液离心后取上清液，将上清液浓缩后醇沉、静置、抽滤，所得沉淀加水溶解、透析、冻干，得琥珀酰基普鲁兰多糖螯合铁粗品；S4、将琥珀酰基普鲁兰多糖螯合铁粗品溶解、透析除盐、冻干，得琥珀酰基普鲁兰多糖螯合铁纯品。2.根据权利要求1所述琥珀酰化普鲁兰多糖螯合铁制剂的制备方法，其特征在于，所述S1中的普鲁兰多糖、4
‑
二甲氨基吡啶、琥珀酸酐的重量比为（18~22）：（2~4）：（10~14）。3.根据权利要求1所述琥珀酰化普鲁兰多糖螯合铁制剂的制备方法，其特征在于，所述S1中的琥珀酰基普鲁兰糖的分子量为100KDa~200KDa，琥珀酰基的取代度为71%~78%。4.根据权利要求1所述琥珀酰化普鲁兰多糖螯合铁制剂的制备方法，其特征在于，所述S2中的柠檬酸钠和琥珀酰基普鲁兰糖的重量比为（1~2）：（1~2）；所述琥珀酰基普鲁兰糖水溶液的中琥珀酰基普鲁兰糖的浓度为0.01g/mL~0.02g/mL。5.根据权利要求1所述琥珀酰化...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨文智，刘新硕，李海鹰，
申请(专利权)人：河北大学，
类型：发明
国别省市：