二氢卟吩类光敏剂及其制备和应用制造技术

本发明专利技术涉及一种二氢卟吩类光敏剂及其制备和应用，化学结构式如右。制备，包括：（１）以对甲氧基苯甲醛为初始原料，通过氯甲基化反应，氮烷基化反应，得到间位是胺取代的对甲氧基苯甲醛；（２）在Ｌｅｗｉｓ酸催化下，与吡咯进行环合而制得卟吩类化合物；（３）经还原剂还原，除去溶剂，洗脱。本发明专利技术的光敏剂在可见光区吸收波长长且强，增加了穿透能力，提高了脂溶性和水溶性；且制备方法简单，成本低；应用于制备治疗肿瘤类疾病药物或光活化杀虫剂。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属光敏剂及其制备和应用领域，特别是涉及一种二氢卟吩类光敏剂及其制备和应用。
技术介绍
光动力疗法是近20年发展起来的一种最有前途的新技术。自20世纪70年代进入临床研究以来，已经在肿瘤的治疗上取得了突破进展，目前光动力疗法不仅局限于恶性肿瘤的治疗，在其他多种疾病的治疗中也表现出良好的前景。 在光动力治疗中，光敏剂作为能量的载体、反应的桥梁而起着决定性的作用。第一代光敏剂是以1993年在荷兰上市的第一个光敏剂photofrin II为代表，它是组成复杂的血卟啉衍生物的混合物，其适应症为肿瘤；第二代光敏剂以卟啉类衍生物为主，该类化合物的化学结构明确，有较高的纯度，较好的光热稳定性，红光区的吸收较强，同时通过对卟啉环的化学修饰可以调节光敏剂的疏水分配系数，有利于光敏剂在病变组织的吸收和聚积，是较为理想得光敏剂。二代光敏剂中发展的另一重点之一是二氢卟吩类化合物。这一类化合物主要包括绿素类和细菌卟吩，是卟啉结构中一个吡咯环上的双键被还原后的产物。这类化合物具有很好的光物理性质，在可见区吸收波长长且吸收强。从理论角度讲，这类化合物表现出了适合PDT药物的特性，具有开发成PDT药物的巨大潜力。目前已经上市的二氢卟吩类光动力药物主要有Temoporfin和Talaporfin，它们被广泛的应用于各种肿瘤疾病的治疗中，应用前景十分可观。 人类用光作为医疗技术已经有几千年的历史，但直到20世纪70年代末PDT方得到长足发展。目前PDT已广泛应用于肿瘤(如肺癌、皮肤癌、食管癌、膀胱癌、头颈部癌等)、视网膜黄斑变性、光化性角化病、鲜红斑痣、银屑病、类风湿性关节炎、血管成形术后再狭窄等疾患的治疗，前景十分可喜。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种二氢卟吩类光敏剂及其制备和应用，该光敏剂在可见光区吸收波长长且强，增加了穿透能力，提高了脂溶性和水溶性；且制备方法简单，成本低。 本专利技术的一种二氢卟吩类光敏剂，名称为中介-四〔3-(1-吡咯烷基甲基)-4-甲氧基苯基〕二氢卟吩化合物，化学结构式为 性状紫红色固体熔点300℃以上分解 本专利技术的一种二氢卟吩类光敏剂的制备，包括 (1)以对甲氧基苯甲醛为初始原料，通过氯甲基化反应，氮烷基化反应，得到间位是胺取代的对甲氧基苯甲醛，其合成路线为 具体步骤 250mL的容器中加入0.15M-0.2M对甲氧基苯甲醛，加入30g-50g(36-45)质量％甲醛溶液，100mL36质量％盐酸及0.04M-0.10M无水氯化锌，与50-55℃搅拌反应0.5h-1h，回流反应0.5h；冷却，将100mL水倾入此混合物中，氯仿提取3-5次，每次50mL，干燥，过滤，减压蒸除氯仿； 100mL容器中加入0.028-0.035mol上述物质，0.034mol-0.040mol无水碳酸钾，50mLN，N-二甲基甲酰胺(DMF)或乙腈，充分搅拌均匀，加入0.06mol-0.08mol四氢吡咯，油浴中回流2-3小时；冷却，减压蒸除溶剂，得淡黄色油状物；溶于无水乙醚中，滴加氯化氢乙醇溶液，静置12-24h、过滤、重结晶，得淡黄色晶体； (2)将上述间位是胺取代的对甲氧基苯甲醛，在Lewis酸催化下，与吡咯进行环合而制得卟吩类化合物，其合成路线为 具体步骤 100mL容器中加入0.043mol-0.0516mol步骤(1)所得物质3-(1-吡咯烷基甲基)-4-甲氧基苯甲醛，溶于50mL-60ml Lewis酸中或含催化量Lewis酸的有机溶剂中，加热至回流，于回流下慢慢滴加0.043mol吡咯，继续回流0.5h-1h，放置12-24h，将反应液倾入200mL水中，经NaOH碱化后用CH2Cl2提取，提取液用水洗涤至pH 7-8之间，干燥、过滤，蒸除CH2Cl2，得紫黑色焦油状物，经柱层析分离； (3)将上述卟吩类化合物经还原剂还原，除去溶剂，残余物经硅胶柱层析洗脱，收集产物得到二氢卟吩类化合物，其合成路线为 具体步骤 250ml容器中加入1.047mmol-1.055mmol步骤(2)所得物质，加入1.696mmol-1.72mmol还原剂，并加入7.080mmol-7.2mmol无水碳酸钾，抽真空，充氮气，加入48mL吡啶，搅拌均匀，氮气保护下，在油浴中保持加热回流，反应结束后冷却，室温搅拌12-24h，之后向反应液中加入100mL乙酸乙酯，50mL水，在油浴中保持100℃反应1小时，冷却，有机相用水洗涤多次，干燥、抽虑、浓缩，经硅胶柱层析洗脱，即得。 所述步骤(2)中Lewis酸为BF3·Et2O、丙酸或是蒙脱土k10，其中优先选择丙酸。 所述步骤(3)中还原剂为对甲苯磺酰肼和吡啶，水合肼或硼烷，其中优先选择对甲苯磺酰肼和吡啶。 所述步骤(3)洗脱液为二氯甲烷、甲醇、三乙胺的混合液。 本专利技术的二氢卟吩类光敏剂在制备治疗肿瘤类疾病药物或光活化杀虫剂中的应用。 有益效果 本专利技术的中介-四〔3-(1-吡咯烷基甲基)-4-甲氧基苯基〕二氢卟吩化合物在可见光区吸收波长长而且强，增加了穿透能力，而且在四吡咯化合物的5，10，15，20位引入了极性基团，提高了其脂溶性和水溶性，有利于光敏剂通过血液被输送到病灶，也有利于光敏剂穿透细胞壁，而使其在肿瘤细胞中有高度的选择性吸收，是较为理想的光敏剂。 通过本专利技术合成的光敏剂对结肠癌细胞的光动力试验发现，在有光照时，光敏剂能明显的抑制结肠癌细胞的增殖；通过对合成的此光敏剂对小鼠S180肉瘤的光动力试验发现，该光敏剂可明显抑制小鼠S180肉瘤，对肿瘤具有显著的杀伤作用，具有成为光动力抗肿瘤药物的前景；通过对果腹果蝇的光动力活化毒性试验，发现该化合物是一类较好的光活化杀虫剂。 附图说明 图1是本专利技术的中介-四〔3-(1-吡咯烷基甲基)-4-甲氧基苯基〕二氢卟吩化合物化学结构式； 图2是Temoporfin和Talaporfin的化学结构式； 图3是对甲氧基苯甲醛-间位是胺取代的对甲氧基苯甲醛的合成路线图； 图4是间位是胺取代的对甲氧基苯甲醛-卟吩类化合物的合成路线图； 图5卟吩类化合物-二氢卟吩类化合物的合成路线。 具体实施例方式 下面结合具体实施例，进一步阐述本专利技术。应理解，这些实施例仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。此外应理解，在阅读了本专利技术讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本专利技术作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。 实施例1 1.原料的合成实验 (1)3-氯甲基-4甲氧基苯甲醛(3-chloromethyl-4-methoxybenzaldehyde)的合成 250mL的三口瓶中加入20.0g(0.15M)对甲氧基苯甲醛，加入30g 36％甲醛溶液，100mL36％盐酸及6.0g(0.04M)无水氯化锌，与50-55℃搅拌反应0.5h，然后回流反应0.5h。冷却后，将100mL水倾入此混合物中。氯仿提取三次，每次50mL。氯仿液分别用水，5％Na2CO3和水各洗涤三次，无水硫酸镁干燥。过滤，减压蒸除氯仿，约得粗品24.0g(收率88％)。 1H-NM本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种二氢卟吩类光敏剂，名称为中介－四［３－（１－吡咯烷基甲基）－４－甲氧基苯基］二氢卟吩化合物，化学结构式为：　＊＊＊　性状：紫红色固体　熔点：３００℃以上分解。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈志龙，张薇莉，王红弟，张丹萍，杨晓霞，丁志楼，许莉，梁丽莎，朱林锋，吴丹，
申请(专利权)人：东华大学，陈志龙，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]