高效合成顺式二苯乙烯衍生物及其磷酸二钠盐前药的方法技术

本发明专利技术公开了一种如式ＩＩ化合物的制备方法，所述的方法包括步骤：（ａ）在２５４ｎｍ紫外光照射下，进行魏悌希（Ｗｉｔｔｉｇ）反应，得到式ＩＩ化合物：其中：Ｒ为ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、或ＣＦ２ＣＨ３Ｒｐ为Ｓｉ（ＣＨ３）２ｔ－Ｂｕ、Ｃ（Ｃ６Ｈ５）３、（ＣＨ３）３ＣＯＣＯ、或三苯甲基树脂。进一步地，本发明专利技术还公开了用焦磷酸四苄酯或２－氯－１，３，２－二氧膦杂环戊烷，随后经氧气氧化，进行磷酸酯化反应后，用三甲基溴硅烷和甲醇钠碱性水解，得到高纯度顺式二苯乙烯衍生物磷酸二钠盐前药。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化合物合成，尤其涉及肿瘤血管靶向破坏药物顺式二苯乙烯衍生物的 高效合成方法。
技术介绍
Combretastatin A-1和A-4 (简写为CA-1和CA-4)是微管蛋白生长抑制剂 (Pettit G R, Singh S B, Can. J. Chem. (1987)652390-2396)。 虽然Combretastatins类化合物的发现时间不长，但是却引起广泛的研究兴趣。 最新研究表明这类顺式二苯乙烯衍生物具有肿瘤血管靶向破坏作用，它们是极具潜力的新 型抗肿瘤药物。合成此类化合物的关键步骤是Wittig反应。在Combretastatin中二苯乙烯类单 元的最有效的肿瘤血管破坏因子是顺式构型，而反式构型的二苯乙烯类化合物对肿瘤血管 破坏作用非常的小。所以在这类化合物的全合成过程中，提高Wittig反应的立体选择性， 增加顺式异构体的比例，是提高产率高效合成的关键一步。Pettit教授首先用异香草醛和3，4，5-三甲氧基苯甲醛为原料经五步反应合成 CA-4 (J. Med. Chem, 1995，38 1666)，其比例为Z/E = 3/2，然后，通过柱层析的方法获得纯度 大于98%的CA-4，总产率一般小于30%。2001年Oxigene INC提出了用三苯甲基氯保护 异香草醛的3位羟基，与3，4，5-三甲氧基苯基亚甲基三苯基鳞进行wittig反应，然后脱去 三苯甲基保护，从而合成CA-4(W00206279A1)。Z式和E式异构体的比例在3 2到3 1， 总产率在37%左右。在临床使用中，CA-4需转变成其磷酸二钠盐水溶性前药。Pettit教授用四氯化碳 和业磷酸二苄酯实施磷酸酯化反应(US4，996，237)。Oxigene INC公司运用四溴化碳和亚 磷酸二苄酯进行磷酸酯化反应(WO 0206279A1)。众所周知，四氯化碳是一种毒性很大的化 学试剂。因此，本领域迫切需要提供一种产率高且所得到的CA-4Z式和E式异构体的比例 高的合成方法。同时，本领域还迫切需要提供一种简便且避免使用高毒的四氯化碳类溶剂 的合成顺式二苯乙烯衍生物磷酸二钠盐前药的方法。
技术实现思路
本专利技术旨在提供一种式II化合物的制备方法。本专利技术的另一个目的是提供一种式IV化合物的制备方法。π其中R为 CH3、C2H5、C3H7、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、CF2CF3、或 CF2CH3Rp 为 Si (CH3) 2t-Bu、C (C6H5) 3、(CH3) 3C0C0、或三苯甲基树脂。骤·· 在另一优选例中，所述的魏悌希反应在零下10°c至零下40°C进行4-12小时。 在另一优选例中，所述魏悌希反应中将四氢呋喃作为溶剂。 在本专利技术的第二方面，提供了一种式III化合物的制备方法，所述的方法包括步(a)在254nm紫外光照射下，进行魏悌希(Wittig)反应，得到式II化合物 骤本专利技术的再一个目的是提供一种式V化合物的制备方法。本专利技术的第四个目的是提供一种式VI化合物的制备方法。在本专利技术的第一方面，提供了一种如式II化合物的制备方法，所述的方法包括步(a)在254nm紫外光照射下，进行魏悌希(Wittig)反应，得到式II化合物 其中R 为 CH3、C2H5、C3H7、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、CF2CF3、或 CF2CH3Rp 为 或三苯甲基树脂；禾口(b)将式II化合物和盐酸反应得到式III化合物 其中R为 CH3、C2H5、C3H7、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、CF2CF3、或 CF2CH3。在另一优选例中，步骤(b)的反应中盐酸浓度为37v/v%。在另一优选例中，步骤(b)的反应中加入催化量的三氟乙酸，在零下5°C至0°C进 行结晶。在本专利技术的第三方面，提供了一种式IV化合物的制备方法，所述的方法包括步 骤将式III化合物和焦磷酸四苄酯在有机碱的存在下进行磷酸酯化反应，得到式IV 化合物IV,其中R为 CH3、C2H5, C3H7, CH2F, CHF2, CF3> CH2CF3、CF2CF3、或 CF2CH3 ；所述的有机碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、三乙胺、或二异丙基乙胺。在另一优选例中，所述磷酸酯化反应在50_70°C进行40-80分钟。在另一优选例中，所述的磷酸酯化反应以乙腈作为溶剂。在另一优选例中，所述的方法包括步骤(1)在254nm紫外光照射下，进行魏悌希(Wittig)反应，得到式II化合物 其中R为 CH3、C2H5、C3H7、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、CF2CF3、或 CF2CH3Rp 为 Si (CH3) 2t-Bu、C (C6H5) 3、(CH3) 3C0C0、或三苯甲基树脂；(2)将式II化合物和盐酸反应得到式III化合物 (3)将式III化合物和焦磷酸四苄酯在有机碱的存在下进行磷酸酯化反应，得到 式IV化合物 所述的有机碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、三乙胺、或二异丙基乙胺。在本专利技术的第四方面，提供了一种式V化合物的制备方法，所述的方法包括步骤将式III化合物和2-氯-1，3，2- 二氧膦杂环戊烷在三乙胺或二异丙基乙胺的存 在下，加入氧气，进行磷酸酯化反应，得到式V化合物 其中R为 CH3、C2H5、C3H7、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、CF2CF3、或 CF2CH3。在另一优选例中，所述的磷酸酯化反应以四氢呋喃作为溶剂。在另一优选例中，所述的方法包括步骤(i)在254nm紫外光照射下，进行魏悌希(Wittig)反应，得到式II化合物 其中R 为 CH3、C2H5、C3H7、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、CF2CF3、或 CF2CH3Rp 为Si (CH3) 2t-Bu、C (C6H5) 3、(CH3) 3C0C0、或三苯甲基树脂； (ii)将式II化合物和盐酸反应得到式III化合物 H H (iii)将式III化合物和2-氯-1，3，2- 二氧膦杂环戊烷在三乙胺或二异丙基乙胺 的存在下，加入氧气，进行磷酸酯化反应，得到式V化合物 在本专利技术的第五方面，提供了一种式VI化合物的制备方法，所述的方法包括步 骤将式IV化合物或式V化合物用三甲基溴硅烷和甲醇钠水解，得到式VI化合物 其中R为 CH3、C2H5、C3H7、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、CF2CF3、或 CF2CH3。据此，本专利技术提供了一种产率高且所得到的CA-4Z式和E式异构体的比例高的合 成方法。同时，本专利技术还提供了 一种简便且避免使用高毒的四氯化碳类溶剂的合成顺式二 苯乙烯衍生物磷酸二钠盐前药的方法。具体实施例方式专利技术人经过广泛而深入的研究，惊奇地发现在254nm紫外光辐射下，实施Wittig 反应，改变了反应机理，能够得到更高产率为90%左右和Z/E之比为10左右的二苯乙烯产 物。进一步地，专利技术人用焦磷酸四苄酯或2-氯-1，3，2- 二氧膦杂环戊烷进行磷酸酯化 反应，纯化容易、而且具有避免使用四氯化碳等毒性大的试剂的优点。本专利技术提供一种如式II化合物的制备方法，是在254nm紫外辐射下，进行下述的 Wittig 反应 其中R为 CH3、C2H5、C3H7、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、C本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式Ⅱ化合物的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：（ａ）在２５４ｎｍ紫外光照射下，进行魏悌希（Ｗｉｔｔｉｇ）反应，得到式Ⅱ化合物：＊＊＊其中：Ｒ为ＣＨ↓［３］、Ｃ↓［２］Ｈ↓［５］、Ｃ↓［３］Ｈ↓［７］、ＣＨ↓［２］Ｆ、ＣＨＦ↓［２］、ＣＦ↓［３］、ＣＨ↓［２］ＣＦ↓［３］、ＣＦ↓［２］ＣＦ↓［３］、或ＣＦ↓［２］ＣＨ↓［３］Ｒｐ为Ｓｉ（ＣＨ↓［３］）↓［２］ｔ－Ｂｕ、Ｃ（Ｃ↓［６］Ｈ↓［５］）↓［３］、（ＣＨ↓［３］）↓［３］ＣＯＣＯ、或三苯甲基树脂。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王建国，陈法贵，
申请(专利权)人：浙江大德药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]