含有瑞戈非尼的包衣的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及含有瑞戈非尼的包衣的药物组合物。具体地，本发明专利技术涉及一种包衣药物组合物，包含：瑞戈非尼，其水合物、溶剂合物、代谢物或其药学上可接受的盐，或其晶型物；以及它的制备方法和其用于治疗疾病的用途。备方法和其用于治疗疾病的用途。

【技术实现步骤摘要】
含有瑞戈非尼的包衣的药物组合物
[0001]本专利技术申请是PCT专利申请PCT/US2013/058257，国际申请日为2013年09月05日、专利技术名称为“含有瑞戈非尼的包衣的药物组合物”的专利技术专利申请的分案申请，母案进入中国的申请号为201380049461.1。


[0002]本专利技术涉及一种包衣的药物组合物、其制备方法及其用于治疗疾病的用途，所述包衣的药物组合物包含：瑞戈非尼(regorafenib)，其水合物、溶剂合物、代谢物或药学上可接受的盐或其多晶型物。

技术介绍

[0003]瑞戈非尼为4{4
‑
[3
‑
(4
‑
氯
‑3‑
三氟甲基苯基)
‑
脲基]‑3‑
氟苯氧基}
‑
吡啶
‑2‑
羧酸甲酰胺，即式(I)的化合物，
[0004][0005]瑞戈非尼是一种有效的抗癌和抗血管生成剂，其具有各种活性，包括对VEGFR、PDGFR、raf、p38和/或flt
‑
3激酶信号分子的抑制活性，并且其可用于治疗各种疾病和病症，如过度增殖疾病，例如癌症、肿瘤、淋巴癌、肉瘤和白血病，如WO 2005/009961中所描述。此外，WO 2005/009961中提及了式(I)的化合物的盐，如其盐酸盐、甲磺酸盐和苯磺酸盐。WO 2008/043446中提到了式(1)的化合物的一水合物。WO 2011/128261中描述了一种制备高纯度瑞戈非尼的改进的方法。由于瑞戈非尼一水合物的有限的溶解度(参见表1)，含有瑞戈非尼的可应用的药物组合物以固体分散剂的形式存在，如WO 2006/026500所描述。
[0006]表1：瑞戈非尼一水合物在不同溶剂中的热力学溶解度
[0007]溶剂溶解度(mg/ml)水＜0.1轻质液体石蜡＜0.1乙醇6.4聚乙二醇(PEG)40067.3HPβ
‑
环糊精/水(10∶90)＜0.1PEG 400/水(30∶70)0.27油酰基聚乙二醇甘油酯3.6
[0008]优选的给药途径是通过口腔。该途径提供了给药的最大舒适性和便利性。对于口服给药而言，片剂是药物组合物的优选形式。为了方便地给予固体制剂，通常需要包衣。包
衣的目的可以是提供均匀的外表、掩盖储存期间的变色、添加颜色以识别产品、掩盖不良味道、防止处理时沾灰、阻止片剂的磨损或摩擦、增加机械稳定性、吞下片剂时(特别是当片剂尺寸较大时)促进并给予更方便的感觉、为药物提供光保护或保护药物免于潮湿。常用片剂包衣剂为羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、蔗糖、液体葡萄糖、乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素和虫胶。包衣剂可与其他适用的包衣赋形剂混合或可使用市售可得的即用型包衣混合物，如Opadry
TM II 85G35294粉、Opadry
TM
II 85G25457红、Opadry
TM
II 85G23665橙。包衣的温度通常取决于所使用的包衣剂和溶剂的类型。基于聚乙烯醇的包衣通常是在45
‑
48℃的床温(进风温度60
‑
65℃)下进行处理。对于其他包衣材料常使用甚至更高的温度。在包衣过程(例如排风温度)中使用水性溶剂时，包衣通常在更高温度下进行。

技术实现思路

[0009]本专利技术解决的问题是提供特别是直接包衣后和/或储存后含有高纯度的瑞戈非尼的包衣的药物组合物。
[0010]令人惊讶地，本专利技术的药物组合物表现出降低的活性剂降解。
[0011]本专利技术涉及一种药物组合物，其包含：瑞戈非尼(其为式(I)的化合物)，瑞戈非尼的水合物、溶剂合物、代谢物或药学上可接受的盐，或其多晶型物，和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中药物组合物被含有基于聚乙烯醇的聚合物和任选地一种以上其他的药学上可接受的赋形剂的包衣包覆，
[0012][0013]本专利技术的药物组合物能够通过向需要它的患者给药而得以利用，从而达到所需的药理作用。为了本专利技术的目的，患者为需要治疗具体的病症或疾病的哺乳动物，包括人。因此，本专利技术包括由药学上可接受的赋形剂和药学有效量的本专利技术化合物组成的药物组合物。药学上可接受的赋形剂为任何赋形剂，其在与活性成分的有效活性一致时的浓度下对患者相对无毒且无害，从而使得归因于载体的任何副作用不会削弱活性成分的有益效果。化合物的药学有效量是指对正在治疗的特殊病症产生效果或施加影响的量。
[0014]术语“式(I)的化合物”或“瑞戈非尼”指的是如式(I)所描述的4{4
‑
[({[4
‑
氯
‑3‑
(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]‑3‑
氟苯氧基}
‑
N
‑
甲基吡啶
‑2‑
甲酰胺。
[0015]术语“本专利技术的化合物”或“活性剂”或“活性成分”指的是瑞戈非尼，瑞戈非尼的水合物、溶剂合物、代谢物或药学上可接受的盐，或其多晶型物。
[0016]为了本专利技术的目的，溶剂合物为化合物或其盐的下述形式：其中溶剂分子形成化学计量的固态复合物，所述溶剂分子包括但不限于例如水、乙醇和甲醇。
[0017]水合物为溶剂合物的特殊形式，其中溶剂分子为水。本专利技术化合物或其盐的水合物为该化合物或盐与水的化学计量的组合物，例如，半水合物、一水合物或二水合物。优选
瑞戈非尼的一水合物。
[0018]为了本专利技术的目的，盐优选为本专利技术化合物的药学上可接受的盐。合适的药学上可接受的盐为本领域技术人员公知的并且包括无机酸和有机酸的盐，所述无机酸和有机酸包括如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲基磺酸、三氟甲基磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸(甲苯磺酸盐)、1
‑
萘磺酸、2
‑
萘磺酸、乙酸、三氟乙酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、乙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、水杨酸、苯乙酸和扁桃酸。另外，药学上可接受的盐包括无机碱的盐，如含有碱阳离子(例如，Li
+
、Na
+
或K
+
)、碱土阳离子(例如，Mg
2+
、Ca
2+
或Ba
2+
)、铵阳离子的盐；以及有机碱的酸式盐，包括脂族和芳族取代的铵，以及季铵阳离子，如由三乙胺、N，N
‑
二乙胺、N，N
‑
二环己胺、赖氨酸、吡啶、N，N
‑
二甲氨基吡啶(DMPA)、1，4
‑
二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，5
‑
二氮杂二环[4.3.0]壬
‑5‑
烯(DBN)和1，8
‑
二氮杂二环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯(DBU)的质子化或过烷基化(peralkylation)产生的季铵阳离子。优选瑞戈非尼的盐酸盐、甲磺酸盐或苯磺酸盐。
[00本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，其包含：瑞戈非尼，瑞戈非尼的水合物、溶剂合物、代谢物或药学上可接受的盐，或其多晶型物，和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述药物组合物被含有基于聚乙烯醇的聚合物和任选地一种以上其他的药学上可接受的赋形剂的包衣包覆。2.权利要求1的组合物，其为片剂。3.权利要求1至2中任一项的组合物，其为速释片剂。4.权利要求1至3中任一项的组合物，其中基于聚乙烯醇的聚合物为水解的聚乙烯醇聚合物、部分水解的聚乙烯醇聚合物、酯化的聚乙烯醇聚合物、其与聚乙二醇的共聚物，或其混合物。5.权利要求4的组合物，其中基于聚乙烯醇的聚合物为部分水解的聚乙烯醇聚合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：拜尔健康护理有限责任公司，
类型：发明
国别省市：