作为多巴胺D3受体选择性调节剂的咔唑类衍生物制造技术

本发明专利技术公开了作为多巴胺D3受体选择性调节剂的咔唑类衍生物，所述咔唑类衍生物如式(I)所示，其中，各取代基的定义详见说明书。此外，本发明专利技术还公开了该化合物的制备方法和包含其的药物组合物。本发明专利技术的咔唑类衍生物具有多巴胺D3受体的拮抗剂的药理学作用，具有抗精神分裂症等药效学作用。分裂症等药效学作用。分裂症等药效学作用。

【技术实现步骤摘要】
作为多巴胺D3受体选择性调节剂的咔唑类衍生物


[0001]本文涉及药物化学技术，尤指多巴胺D3受体选择性调节剂的咔唑类衍生物及其制备方法、药物组合物和用途。

技术介绍

[0002]精神分裂症是一组复杂的、多样化的，表现在思维、情感、认知和行为等方面严重障碍的精神疾病；多在青壮年时期缓慢或亚急性发病。临床上，大致表现为阳性症状、阴性症状和认知缺陷三个方面。阳性症状指精神功能的异常或亢进，包括幻觉、妄想、思维障碍、言行失控等，阴性症状指精神功能的减退或缺失，包括动机缺乏、感情淡漠、社交减退、意志缺乏等，认知缺陷主要包含注意力难以集中、执行和工作障碍。全球范围内，总体精神分裂症的终生患病率为3.8
‑
8.4
‰
。大多数患者呈现慢性病程，一旦罹患，病情易迁移或反复发作，导致明显的精神功能减退。同时，精神分裂症患者的生活质量明显受损，失业率高达80
‑
90％，平均预期寿命减少10
‑
20岁。超过半数患者最终出现精神残疾，给患者、家属和社会带来巨大的负担。截至2014年底，我国已登记在册严重精神障碍患者430万人，而其中，未接受正规治疗的精神分裂症患者比例高达30％。精神分裂症发病原因现在尚未完全清楚，其中遗传性的因素可能占80％左右。目前已有的抗精神分裂症药物主要有两大类，典型抗精神分裂症药物和非典型抗精神分裂症药物。
[0003]典型抗精神病药共同的药理作用是作为D2受体的拮抗剂，阻断DA能神经元突触前后D2受体的作用，从而降低DA神经系统的功能，其治疗作用尤以对边缘叶和中脑皮质DA神经递质通路的影响为主，典型抗精神病药各类型之间的差异只是作用部位和受体亚型选择性的不同。
[0004]典型抗精神病药对精神分裂症的阳性症状具有明显疗效，主要问题是无法显著改善患者的认知症状。此外，由于典型抗精神病药对背侧纹状体神经元(与运动功能相关)和腹侧纹状体神经元(与边缘系统功能相关)上的D2受体无选择性，因此，在发挥疗效的同时也不可避免地伴发锥体外系反应(extrapyramidal side
‑
effects，EPS)，包括急性肌张力失调、静坐不能、僵化和颤抖等以及迟发性运动障碍，主要表现为口唇部、面部、腿部或躯体的反复无意识运动等不良反应。尽管如此，第一代典型抗精神病药的重要地位仍不容忽视，尤其是在治疗对非典型抗精神病药存在耐药性的患者。
[0005]氯氮平不仅表现出了良好的临床疗效，而且避免了锥体外系不良反应，首次证实了抗精神病药的治疗作用完全可以与不良反应分开。由于此类药物在给予治疗剂量时较少产生或不产生锥体外系不良反应，对阴性症状和认知症状也有较好疗效，其作用机制与传统的典型抗精神病药明显不同，因此，相对于典型抗精神病药，将此类药物定义为“非典型抗精神病药”。非典型抗精神病药是一类对精神病阳性症状和阴性症状均有效，并能改善认知功能，对典型抗精神病药难治病有效，有较少的锥体外系不良反应和催乳素水平升高的一类药物。继氯氮平之后新型非典型抗精神病药不断问世，利培酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮、阿立哌唑、佐替平、氨磺必利和舍吲哚等已成为目前临床治疗的代表性药物。与典型抗
精神病药不同的是，非典型抗精神病药的药理学特点呈现多样性，它们的化学结构与氯氮平或较为相似(如奥氮平、喹硫平和佐替平)或截然不同(如利培酮、齐拉西酮和舍吲哚)，但大都具备了“非典型性”的关键特点，即5
‑
HT
2A
和D2受体阻断之比呈现高比率的特性(氨磺必利和阿立哌唑除外)以及更明显的影响边缘叶和额叶皮质区神经化学活动，而对纹状体影响甚弱。选择性D2/D3受体拮抗剂代表药物为氨磺必利，是取代舒必利的一种苯甲酰胺类衍生物，具有高选择性D2/D3受体的拮抗作用
；
由于氨磺必利较少产生锥体外系不良反应，因此将其归为非典型抗精神病药。阿立哌唑完全不同于其他抗精神分裂症药物的作用机制，它既是D2/3/4受体和5
‑
HT
1A
受体的部分激动剂，又是5
‑
HT
2A
/
2C
受体的拮抗剂。尽管阿立哌唑的确切作用机制还存在许多争议，但有一点可以明确，单一的选择性D2受体部分激动剂治疗精神分裂症的效果并不理想，而只有D2受体部分激动剂在其他受体(如5
‑
HT受体和DA受体的其他亚型)上也有作用靶点才可产生较为理想的治疗效果。大多数非典型抗精神病药均具有高亲和力的5
‑
HT
2A
受体拮抗作用，因此以5
‑
HT
2A
受体为靶点的新药或新化合物应运而生，已研制出具有不同受体选择性的新药或新化合物，包括利坦色林(Ritanserin)、M100907和依利色林(SR46349B)。临床研究表明，尽管5
‑
HT
2A
/D2型非典型抗精神病药对5
‑
HT
2A
受体的亲和力远强于D2R，但仅仅拮抗5
‑
HT
2A
受体的作用并不能获得满意的疗效，对D2R的调节作用是不可或缺的。
[0006]2015年，FDA批准了D3R选择性(6
‑
8倍)的D2/3R部分激动剂
‑
卡利拉嗪用于治疗精神分裂症、躁狂症以及躁狂混合的I型双向情感障碍，卡利拉嗪表现了安全有效的治疗作用以及更少的锥体外系反应。卡利拉嗪对于D2R和D3R均有较强的结合能力，对于D3R的选择性并不佳。虽然现在还没有选择性的D3R调节剂作为治疗药物上市，但是大量的实验证明，对D3R的作用而避免对D2R的作用能够为精神类疾病尤其是精神分裂症的治疗带来获益。因此，发现和研究D3R的选择性调节剂非常有必要。
[0007]截至目前，虽然国际上已有选择性D3R调节剂作为抗精神分裂药物进入三期临床，但从已有的实验结果看仍存在如下瓶颈问题：(1)已有候选药物的D3R和D2R选择性不够高，导致其改善精神分裂症阴性症状和认知功能作用不够强，锥体外系不良反应仍较重；(2)生物利用度较低；(3)对肝药酶，特别是对灵长动物肝药酶不够稳定，半衰期短；(4)血脑屏障透过率低或作为血脑屏障中P
‑
糖蛋白的底物排出；(5)阻断hERG钾离子通道，具有心律失常风险。因此，目前急需开发新型高选择性、高活性的D3R调节剂，进一步证实和完善精神分裂症D3R治疗作用，从而能够得到治疗作用好、副作用低的抗精神分裂症药物。

技术实现思路

[0008]以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制权利要求的保护范围。
[0009]一方面，本申请提供了作为多巴胺D3受体选择性调节剂的咔唑类衍生物，所述咔唑类衍生物如式(I)所示，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或立体异构体：
[0010][0011]式(I)中，分别为双键，或分别为单键；
[0012]R1为氢或本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种咔唑类衍生物，所述咔唑类衍生物如式(I)所示，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或立体异构体：式(I)中，分别为双键，或分别为单键；R1为氢或未取代的C1
‑
C6烷基；R2和R3其中一个为氢、未取代的C1‑
C6烷基、取代的C1‑
C6烷基、未取代的C1‑
C6烷氧基、或取代的C1‑
C6烷氧基；R2和R3其中另一个为
‑
CH2‑
N(R4)(R5)；所述取代的C1‑
C6烷基或所述取代的C1‑
C6烷氧基是指被M组取代基所取代；R4为氢或未取代的C1‑
C6烷基；R5为
‑
A
‑
N(R6)(R7)、未取代的C1‑
C6烷基，这里，A为C2‑
C6亚烷基，C3‑
C8亚环烷基、或C2‑
C6亚烷基C3‑
C8亚环烷基；R6和R7各自独立地为氢，或者R6和R7及其所连接的N一起形成未取代的含氮杂芳基、或者取代的含氮杂芳基，或者R6为氢而R7为未取代的含氮杂芳甲酰基、取代的含氮杂芳甲酰基、未取代的芳香甲酰基、取代的芳香甲酰基、C1‑
C8烷氧羰基、
‑
C(O)
‑
N(R8)(R9)、或
‑
S(O)2‑
N(R8)(R9)，或者R6与A中碳原子及其所连接的N一起形成未取代的含氮的杂环烷基而R7为C1‑
C8烷氧羰基；所述取代的含氮杂芳基、取代的含氮杂芳甲酰基或取代的芳香甲酰基是指被L组取代基所取代；R8和R9各自独立地为氢或C1‑
C6烷基；所述M组取代基选自下列基团中一种或多种：卤素、硝基、氰基、羟基和C1‑
C6烷氧基；所述L组取代基选自下列基团中一种或多种：卤素、硝基、氰基、羟基、氧代(即＝O)、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6烷酰基、氨甲酰基、苯基、吡啶基、嘧啶基、取代的苯基、和C1‑
C6烷氧基；这里，所述取代的苯基是被卤素、硝基、氰基、羟基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷酰基和C1‑
C6烷氧基。2.根据权利要求1所述的咔唑类衍生物，其中，式(I)中R1为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，优选地，R1为氢、乙基或异丙基。3.根据权利要求1所述的咔唑类衍生物，其中，式(I)中，R2和R3其中一个为氢或未取代的C1‑
C6烷氧基；R2和R3其中另一个为
‑
CH2‑
N(R4)(R5)；R4为氢或未取代的C1‑
C6烷基；R5为
‑
A
‑
N(R6)(R7)或未取代的C1‑
C6烷基，这里，A为C2‑
C6亚烷基，C3‑
C8亚环烷基、或C2‑
C6亚烷基C3‑
C8亚环烷基；R6和R7各自独立地为氢，或者R6和R7及其所连接的N一起形成未取代的含氮杂芳基、或者取代的含氮杂芳基，或者R6为氢而R7为未取代的杂芳甲酰基、取代的杂芳甲酰基、未取代的苯甲酰基、取代的苯甲酰基、C1‑
C8烷氧羰基、
‑
C(O)
‑
N(R8)(R9)、或
‑
S(O)2‑
N(R8)(R9)，或者R6与A中碳原子及其所连接的N一起形成未取代的含氮的杂环烷基而R7为C1‑
C8烷氧羰基；所述取代的含氮杂芳基、取代的含氮杂芳甲酰基或所述取代的苯甲酰基是指被L组取代基所取代；所述含氮杂芳基为咪唑基、三氮唑、嘧啶基、喹啉基、咔唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、吲哚基、吲唑基、异吲唑基、苯并异二唑、嘌呤基、咪唑并哒嗪基、或吡咯并嘧啶；所述含氮的杂环烷基为吖啶基、四氢吡咯基或哌啶
基；R8和R9各自独立地为氢或C1‑
C6烷基；所述L组取代基选自下列基团中一种或多种：卤素、硝基、氰基、羟基、氧代、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6烷酰基、氨甲酰基、苯基、吡啶基、嘧啶基、取代的苯基、和C1‑
C6烷氧基；这里，所述取代的苯基是被卤素、硝基、氰基、羟基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷酰基和C1‑
C6烷氧基中一种或多种所取代。4.根据权利要求3所述的咔唑类衍生物，其中，式(I)中，R2和R3其中一个为氢、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；R2和R3其中另一个为
‑
CH2‑
N(R4)(R5)；R4为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；R5为
‑
A
‑
N(R6)(R7)、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，这里，A为亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚环戊基、亚环己基、亚乙基亚环丁基、亚丙基亚环丁基、亚丁基亚环丁基、亚乙基环戊基或亚乙基环己基；R6和R7各自独立地为氢，或者R6和R7及其所连接的N一起形成未取代的含氮杂芳基、或者取代的含氮杂芳基，或者R6为氢而R7为未取代的含氮杂芳甲酰基、取代的含氮杂芳甲酰基、未取代的苯甲酰基、取代的苯甲酰基、C1‑
C8烷氧羰基、
‑
C(O)
‑
N(R8)(R9)、或
‑
S(O)2‑
N(R8)(R9)，或者R6与A中碳原子及其所连接的N一起形成吖啶基、四氢吡咯基或哌啶基而R7为C1‑
C8烷氧羰基；所述取代的含氮杂芳基、取代的含氮杂芳甲酰基或所述取代的苯甲酰基是指被L组取代基所取代；所述含氮杂芳基为咪唑基、三氮唑、嘧啶基、喹啉基、咔唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、吲哚基、吲唑基、异吲唑基、苯并异二唑、嘌呤基、咪唑并哒嗪基、或吡咯并嘧啶；R8和R9各自独立地为氢或C1‑
C6烷基；所述L组取代基选自下列基团中一种或多种：氯、溴、氟、硝基、氰基、羟基、氧代、甲基、乙基、正丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：张亮仁，李忠堂，刘振明，吕雪珲，房凡，李奕言，郑汝秋，
申请(专利权)人：北京大学，
类型：发明
国别省市：