一种褪黑素的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种褪黑素的制备方法，属于药物合成技术领域，该方法以5

【技术实现步骤摘要】
一种褪黑素的制备方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种褪黑素的制备方法。

技术介绍

[0002]褪黑素，又名褪黑激素，其化学名为N
‑
乙酰基
‑5‑
甲氧基色胺，褪黑素是人类大脑松果体分泌产生的一种吲哚类激素,它主要作用是维护人体自身生理节奏的昼夜节律,有利于睡眠,它具有增强人体免疫功能抑制肿瘤细胞的生长,褪黑素还可能对中枢神经系统有抑制作用；是一种比维生素E更有效的过氧化基清除剂,另外它对生产发育、性功能和许多器官起调节作用。
[0003]褪黑素的制备有不同的工艺：
[0004]专利CN110818610A提到以邻苯二甲酰亚胺为起始原料经碳氮偶联、关环、水解脱羧、乙酰化4步反应制得褪黑素，该专利工艺步骤繁琐，原料种类多，并且使用对人身体有害的1，3
‑
二氯丙烷物质。
[0005]CN110229092A以5
‑
甲氧基吲哚为起始物经碳酰氯酰基化，脱氯氨基化，再用氢化铝锂还原成5
‑
甲氧基色胺，最后乙酰化共计4步反应制备成褪黑素，5
‑
甲氧基色胺合成涉及工序复杂，反应条件苛刻，所用原料和试剂对环境危害较大，最后合成褪黑素的合成工艺步骤多，并且用到剧毒的物质光气碳酰氯和易燃易爆物质氢化铝锂，不利于工业化生产操作。
[0006]CN 113214133 A以5
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羟色胺盐酸盐为原料，通过一锅投料的方法经过羟基的甲基化反应得到5
‑
>甲氧基色胺，再经氨基的乙酰化两步反应制备褪黑素粗品，再经过一步精制提纯从而得到成品褪黑素，5
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羟色胺相对成本较高，并且5
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羟色胺甲基化会引起吲哚1位N原子甲基化，以及侧链伯胺甲基化，乙酰化过程中同样会引起吲哚环1位N乙酰化，副反应较多。

技术实现思路

[0007]本专利技术是针对上述存在的技术问题提供一种新型褪黑素的制备。
[0008]一种褪黑素的合成方法，该方法的合成路线如下：
[0009][0010]在一些具体的技术方案中，所述的合成方法包括以下步骤：
[0011](1)将5
‑
甲氧基吲哚溶解在有机溶剂中，在缚酸剂和催化剂的作用下与乙酰氯反应，得到1
‑
乙酰基
‑5‑
甲氧基吲哚，为中间体I；
[0012](2)N
‑
乙酰甘氨酸在三氯氧磷的催化下与中间体I进行傅克酰基化反应得到中间体II；
[0013](3)中间体II进行羰基还原得到中间体III，中间体III在氢氧化钠溶液中脱保护，再经过重结晶得到褪黑素。
[0014]本专利技术技术方案中，步骤(1)所述的缚酸剂为三乙胺、吡啶，催化剂为4
‑
二甲氨基吡啶；步骤(1)中的有机溶剂为二氯甲烷。
[0015]所述的乙酰氯、缚酸剂、5
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甲氧基吲哚、催化剂的摩尔比为1～2：0.5～1.5：0.5～1.5：0.05～0.2。
[0016]本专利技术技术方案中，步骤(2)反应温度为60℃
‑
70℃；所述的N
‑
乙酰甘氨酸与中间体I的摩尔比为1～2：1。
[0017]本专利技术技术方案中，步骤(2)所述的三氯氧磷与中间体I的质量比为3～8：1。
[0018]本专利技术技术方案中，步骤(3)所述的还原条件为在酸性条件下，以硼氢化钠为还原剂进行还原。
[0019]本专利技术技术方案中，步骤(3)酸性条件所用的酸性试剂为三氟乙酸、冰醋酸。
[0020]本专利技术技术方案中，中间体II、酸性试剂、硼氢化钠的摩尔比为1：3～8：3～8。
[0021]在一些更为具体的技术方案中，该方法包括以下步骤：
[0022](a)将5
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甲氧基吲哚在二氯甲烷中，通过缚酸剂和4
‑
二甲氨基吡啶催化与乙酰氯反应，进行乙酰基保护，得到1
‑
乙酰基
‑5‑
甲氧基吲哚，为中间体I；
[0023](b)N
‑
乙酰甘氨酸在三氯氧磷的催化下与中间体I加热进行傅克酰基化反应得到中间体II，经过异丙醇重结晶得到中间体II精品；
[0024](c)中间体II进行羰基还原得到中间体III，经过异丙醇重结晶得到中间体III精品；
[0025](d)中间体III在氢氧化钠溶液中脱保护，再经过乙醇重结晶得到褪黑素；
[0026]其中，步骤(b)所述的重结晶溶剂为异丙醇，用量为中间体III粗品重量的8～12倍量。
[0027]其中，步骤(d)所述的氢氧化钠与中间体III的摩尔比为1～5：1。
[0028]其中步骤(d)所述的溶剂为30～60％体积比的甲醇水溶液。
[0029]本专利技术有益效果：
[0030](1)减少了褪黑素合成过程中的副反应；
[0031](2)降低了生产成本以及生产污染问题；
[0032](3)避免了危险原料的使用，缩短生产周期，降低安全隐患。
[0033]说明书附图
[0034]图1为实施例1的高效液相图谱。
[0035]图2为实施例2的高效液相图谱。
[0036]图3为实施例3的高效液相图谱。
[0037]图4位实施例4的高效液相图谱。
具体实施方式
[0038]下面结合实施例对本专利技术做进一步的说明，但本专利技术的保护范围不限于此：实施例1
[0039]5‑
甲氧基吲哚(10.00g，67.95mmol)，加入50ml二氯甲烷溶解，加入三乙胺(4.83g，67.95mmol)，4
‑
二甲氨基吡啶DMAP(0.83g,6.79mmol),加完冷却到0℃
‑
5℃，滴加乙酰氯(5.87g，74.74mmol)，滴加完，室温反应2h，检测反应完成后，加入1N盐酸萃取，收集二氯甲烷层，蒸干得到白色固体(中间体I)10.93g，得率85％。1H NMR(500MHz,Chloroform
‑
d)δ7.91(d,J＝7.5Hz,1H),7.61(d,J＝7.6Hz,1H),7.05(t,J＝1.5Hz,1H),6.83(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),6.63(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H),3.83(s,3H),2.65(s,3H).
[0040]将中间体I(10g，52.85mmol)溶于50ml三氯氧磷，分批加入N
‑
乙酰甘氨酸(9.28g，79.28mmol)，加完升温到65℃反应4h，检测反应完成后，降温到0℃
‑
5℃，滴加200ml水，滴加完成后，室温搅拌1h，抽滤，滤饼水洗后干燥，得到棕黄色固体(中间体II)10.06g，得率66％。1H NMR(500MHz,Chloroform
‑
d)δ7.本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种褪黑素的合成方法，其特征在于，2.根据权利要求1所述的褪黑素的合成方法，其特征在于，所述的合成方法包括以下步骤：(1)将5
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甲氧基吲哚溶解在有机溶剂中，在缚酸剂和催化剂的作用下与乙酰氯反应，得到1
‑
乙酰基
‑5‑
甲氧基吲哚，为中间体I；(2)N
‑
乙酰甘氨酸在三氯氧磷的催化下与中间体I进行傅克酰基化反应得到中间体II；(3)中间体II进行羰基还原得到中间体III，中间体III在氢氧化钠溶液中脱保护，再经过重结晶得到褪黑素。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的缚酸剂为三乙胺、吡啶，催化剂为4
‑
二甲氨基吡啶；所述的乙酰氯、缚酸剂、5
‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡友良，
申请(专利权)人：南京神奇科技开发有限公司，
类型：发明
国别省市：