异甜菊醇衍生物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了异甜菊醇衍生物及其应用，其通式结构如化学式1所示，其中R1为不同碳链长度的卤代烃或溴苄，R2为O、OH或NOH，R3为H或Br，具有PTP1B抑制活性，且抑制PTP1B酶活性的IC

【技术实现步骤摘要】
异甜菊醇衍生物及其应用


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及异甜菊醇衍生物及其应用。

技术介绍

[0002]糖尿病是胰岛素分泌缺陷或胰岛素作用障碍导致的一种以高血糖为特征的代谢性疾病，它已成为当前威胁全球人类健康最重要的非传染性疾病之一。近年来，Ⅱ型糖尿病发病率急速增加，患者需通过口服降糖药物来控制血糖。因此，降糖药物的研发具有重要的现实意义。
[0003]蛋白酪氨酸激酶(PTKs)和蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)是调节酪氨酸磷酸化水平的两大类酶。蛋白质酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)是PTP超家族的成员，在催化蛋白质酪氨酸去磷酸化和调节各种信号转导途径方面发挥重要作用，PTP1B维持适当水平的酪氨酸磷酸化，并调节细胞过程，包括生长、分化、代谢、迁移和存活，从而调节葡萄糖和脂质代谢，它还可以负调节胰岛素代谢途径，这是治疗II型糖尿病和肥胖症的一个有吸引力的方式。由于PTP1B在组织中广泛表达并参与几乎所有的生理反应，PTP1B被认为是各种疾病中的一个有前途的靶点，如肝病、心血管疾病、癌症(尤其是乳腺癌)，尽管近年来已经开发大量PTP1B抑制剂，但尚没有PTP1B抑制剂用于临床应用。
[0004]异甜菊醇(Isosteviol)是一种具有贝叶烷骨架的四环二萜类化合物，可以通过天然产物甜菊糖酸水解获得。近年来，异甜菊醇衍生物因其广泛的生物活性而受到广泛关注，包括降血压、抗降血糖、抗炎、抗氧化和潜在的抗肿瘤以及其他的生物活性。以异甜菊醇为先导化合物，通过结构修饰寻找活性分子已成为药物化学的热点。r/>
技术实现思路

[0005]本专利技术的主要目的在于，提供一类具有PTP1B抑制活性的异甜菊醇衍生物，以异甜菊醇为先导化合物，对其特定的活性位点进行化学修饰，得到高活性的异甜菊醇衍生物。
[0006]本专利技术的另一目的在于，提供所述异甜菊醇衍生物的制备方法。
[0007]本专利技术的再一目的在于，提供所述异甜菊醇衍生物在抑制PTP1B活性方面或者药物制备中的应用。
[0008]为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：
[0009]本专利技术第一方面提供一类具有PTP1B抑制活性的异甜菊醇衍生物，其通式结构如化学
[0010]式1所示：
[0011][0012]化学式1中，R1为不同碳链长度的卤代烃或溴苄，R2为O、OH或NOH，R3为H或Br。
[0013]作为优选，所述异甜菊醇衍生物具有PTP1B抑制活性，且抑制PTP1B酶活性的IC
50
为0.24μM。
[0014]本专利技术第二方面还提供所述异甜菊醇衍生物的制备方法，以异甜菊醇为原料，经过一系列化学修饰制备得到异甜菊醇衍生物，包括以下步骤：
[0015]步骤1：异甜菊醇和有机卤化物在碱性条件下发生亲核反应，得到衍生物1
‑
13；
[0016]步骤2：在NaHCO3存在的情况下，用NH2OH
·
HCl处理异甜菊醇和衍生物1
‑
3发生肟化反应，得到相应的肟14
‑
17；
[0017]步骤3：异甜菊醇通过1,2
‑
二溴乙烷连接得到中间体4，引入哌嗪环或哌啶环得到衍生物18
‑
19；
[0018]步骤4：中间体5通过1,4
‑
二溴丁烷作为连接链，引入哌啶环，得到目标衍生物20；
[0019]步骤1
‑
4如合成路线1所示：
[0020][0021]步骤5：异甜菊醇通过与对甲苯磺酰肼或对甲苯磺酸一水合物在MeOH中反应转化为相应的甲苯磺酰腙21；用NaBH4还原异甜菊醇的酮羰基，生成衍生物22；该衍生物在吡啶中用乙酸酐进一步酰化，得到衍生物23，如合成路线2所示：
[0022][0023]步骤6：溴化衍生物24通过在碱性条件下用过量的溴乙烷和DMSO处理衍生物2得到；在EtOH中用NaBH4立体选择性还原衍生物2的羰基，得到醇衍生物25；用DCC/DMAP和苯甲酸，将衍生物25转化为芳香酯26
‑
27；在NaHCO3存在的条件下，衍生物2与NH2OH
·
HCl在EtOH中回流反应得到肟16；衍生物16与NaH和CH3I通过醚化反应得到衍生物28，如合成路线3所示：
[0024][0025]本专利技术第三方面还提供所述异甜菊醇衍生物在制备PTP1B抑制剂中的应用。
[0026]本专利技术第四方面还提供所述异甜菊醇衍生物在制备选择性PTP1B抑制剂中的应用。
[0027]本专利技术第五方面还提供所述异甜菊醇衍生物在制备治疗Ⅱ型糖尿病或者肥胖症的药物中的应用。
[0028]与现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果：
[0029](1)本专利技术提供一类异甜菊醇衍生物，合成路线设计合理、原料易得，适于工业化应用。
[0030](2)本专利技术中异甜菊醇衍生物对PTP1B有显著的抑制活性和良好的选择性，对TCPTP的选择性为7倍，对CDC25B的选择性为14倍，可作为PTP1B抑制剂或选择性PTP1B抑制剂，在预防或治疗以PTP1B为靶点的Ⅱ型糖尿病或肥胖症等方面均有广泛的应用价值。
附图说明
[0031]图1是实施例中衍生物10的分子对接结果。
[0032]图2是实施例中衍生物13的分子对接结果。
[0033]图3是实施例中衍生物24的分子对接结果。
[0034]图4是实施例中衍生物27的分子对接结果。
具体实施方式
[0035]下面结合具体实施例对本专利技术进一步描述，但本专利技术的保护范围并不仅限于此。
[0036]实施例1衍生物1的制备
[0037][0038]取200mg(0.628mmol)异甜菊醇置于反应瓶中，加3mL丙酮溶解，在搅拌状态下加入117μL(1.88mmol)碘甲烷和347.2mg(2.51mmol)的碳酸钾，室温下搅拌11小时。然后用乙酸乙酯和水提取该混合物，有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。在真空中去除溶剂后，用硅胶柱色谱洗脱法(石油醚/乙酸乙酯＝20：1)纯化，得白色粉末。收率：63.0％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.61(s,3H),2.60(dd,J＝18.6,3.8Hz,1H),2.15(d,J＝13.5Hz,1H),1.91
–
1.73(m,3H),1.73
–
1.65(m,3H),1.65
–
1.58(m,1H),1.58
–
1.44(m,3H),1.43
–
1.30(m,3H),1.26
–
1.18(m,1H),1.16(s,3H),1.14
–
1.07(m,2H),1.06
–
0.96(m,1H),0.95(s,3H),0.92
–
0.86(m,1H),0.66(s,3H)；
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.异甜菊醇衍生物，其通式结构如化学式1所示：化学式1中，R1为不同碳链长度的卤代烃或溴苄，R2为O、OH或NOH，R3为H或Br。2.根据权利要求1所述的异甜菊醇衍生物，其特征在于，化学式1所示的异甜菊醇衍生物选自如下1
‑
28所示的化合物：
3.根据权利要求1或2所述的异甜菊醇衍生物，其特征在于，所述异甜菊醇衍生物具有PTP1 B抑制活性。4.根据权利要求3所述的异甜菊醇衍生物，其特征在于，所述异甜菊醇衍生物抑制PTP1 B酶活性的IC
...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭锐华，李娜，李歆雨，邓美迪，朱菲菲，吴文惠，
申请(专利权)人：上海海洋大学，
类型：发明
国别省市：