使用羧胺三唑乳清酸盐治疗SARS-CoV-2感染的方法和组合物技术

本发明专利技术提供了使用5

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用羧胺三唑乳清酸盐治疗SARS
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CoV
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2感染的方法和组合物
1.

[0001]本专利技术提供了使用5
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氨基
‑1‑
(4
‑
(4
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氯苄基)
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1,2,3
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三唑
‑4‑
甲酰胺乳清酸盐治疗由SARS
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CoV
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2的野生型和突变株引起的SARS
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CoV
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2感染(特别是COVID
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19疾病)的轻度、中度和重度阶段的组合物和方法。羧胺三唑乳清酸盐(CTO)单独或与标准临床护理中的其他治疗剂组合可用于针对整个病毒生命周期的SARS
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CoV
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2的野生型和突变株的直接抗病毒作用和宿主导向抗病毒作用。具体地，本专利技术的方法和CTO的组合物旨在通过抑制免疫系统的细胞(例如巨噬细胞、树突状细胞、单核细胞、T细胞、B细胞和血管内皮细胞)所需的钙信号来抑制SARS
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CoV
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2诱导的细胞因子释放、细胞因子综合征和细胞因子风暴以及相关损伤。本专利技术是基于CTO在抑制由SARS
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CoV
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2感染引起的宿主和病毒蛋白的磷酸化和抑制病毒复制方面的出人意料且非常重要的作用。更具体地，本专利技术涉及方法和CTO的组合物，其用于抑制细胞外和细胞内的钙信号转导，以抑制病毒进入宿主细胞内部，并进一步抑制复制和转录，其产生病毒RNA复制和通过非裂解机制从细胞释放的病毒体。本专利技术旨在防止病毒颗粒和结构蛋白抑制巨噬细胞、树突状细胞、T细胞和B细胞的先天性免疫反应。本专利技术还涉及方法和CTO的组合物，以抑制产生促炎性细胞因子(称为“细胞因子风暴”)的过度适应性免疫反应的发展，所述促炎性细胞因子导致肺损伤、水肿、凝血和疾病进展至其他器官和系统。本专利技术还涉及同时增加一些抗炎性细胞因子。目前，除了早期使用抗病毒药瑞德西韦治疗SARS
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CoV
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2外，在不同的转折点，几乎没有批准治疗SARS
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CoV
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2的选择。
2.
技术介绍

[0002]2019年12月初，报告了首例COVID
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19，目前已知由新型β
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冠状病毒引起，命名为严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2(SARS
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CoV
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2)。在几个月内，由于其传染性，COVID
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19已成为大流行，在各大洲蔓延，病例和死亡人数每天都在上升。尽管大多数感染者表现出轻微疾病(80％)，但14％为重症，5％为危重症。大约10％的患者因COVID
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19肺炎需要入院治疗，其中约10％需要ICU护理，包括急性呼吸窘迫综合征(ARDS)导致的有创通气。尽管死亡似乎在老年人和患有慢性肺病、心血管病、高血压、糖尿病和癌症等共病的人中更为常见，但未患有共病的年轻人似乎也有罹患危重疾病(其中包括多器官衰竭和死亡)的风险。
[0003]与相关的SARS
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CoV不同，SARS
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CoV
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2在人传人方面似乎更高效，每个感染的人感染约2.5人。感染早期的高病毒载量可能是高传播性的原因。SARS
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CoV
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2主要感染肺部上皮细胞。病毒可进入巨噬细胞、单核细胞和树突状细胞，并且这些细胞可产生促炎性细胞因子，如IL
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1β、IL
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6、INF
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γ和TNFα，然后通过全身循环分布，增加血流量，使白细胞和血浆蛋白到达血管外损伤部位。未能尽早清除病毒可能会导致过度和延长的免疫反应，其可表现为细胞因子风暴。肺损伤是肺泡环境中细胞因子风暴的常见后果，可发展为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。当组织水肿导致血管外压力升高和组织灌注减少时，这些反应可能会损害器官功能。
[0004]炎症和愈合发生后开始的代偿性修复过程伴随着纤维化，这可能导致永久性器官功能障碍。该过程类似于免疫系统在自身免疫性疾病中对抗身体的方式。
[0005]从最初的SARS
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CoV
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2感染到过度和延长的免疫反应的时程对于理解在疾病进展的不同拐点的干预治疗的计划至关重要。
[0006]例如，疫苗会在一开始就起到预防感染的作用。疫苗和群体免疫对于从SARS
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CoV
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2大流行中恢复至关重要。疫苗需要根据病毒结构本身进行调整，政府资源、监管机构和制药行业已共同着手迅速开发疫苗，以预防SARS
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CoV
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2感染。SARS
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CoV
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22已经出现了两种变体——D变体和G变体(Korber等，Cell 2020年6月，doi.org/10.1016/cell 2020.06.043)。
[0007]所采取的另一种方法是使用与SARS
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CoV
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2结合的抗体，该抗体取自从感染中康复并愿意献血的个体，从中提取抗体并用于治疗感染患者。抗体可用于高风险个体以预防感染或在感染早期呈现病毒复制和传播，从而提供被动免疫疗法。
[0008]该疾病早期治疗的一个重要类别是直接作用的抗病毒药物，其与病毒蛋白结合以抑制功能。通过鉴定抑制SARS
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CoV
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2RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)的核苷酸类似物的努力，已从核苷酸类似物库中鉴定出几种化合物。正在努力测试FDA批准的抗病毒药物，并将其作为潜在的治疗剂进行评价。瑞德西韦是一种包含在糖上的1
’
氰基修饰的磷酰胺酸盐前药，其在细胞中转化为三磷酸腺苷类似物，其已被证明可以抑制SARS
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CoV和SARS
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CoV
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2。其目前已经被批准作为紧急使用的治疗药物。
[0009]另一类潜在的治疗干预包括具有宿主导向抗病毒活性的化合物，其破坏SARS
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CoV
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2的生命周期，例如通过充当血管紧张素转换酶2(ACE2)人受体的诱饵来抑制细胞进入(例如，羟氯喹)。病毒结构S或刺突蛋白促进病毒进入宿主靶细胞。S蛋白具有保守的受体结合结构域和与ACE2受体紧密结合的受体结合基序。然后通过人II型跨膜丝氨酸蛋白酶的作用实现S蛋白的启动，导致病毒和细胞膜的融合。一旦进入细胞，病毒会将其RNA释放到受感染的人细胞的细胞质中，其经过翻译产生随后病毒RNA复制和转录所需的病毒蛋白。氯喹和羟氯喹已被用作治疗自身免疫性疾病(如关节炎)的抗炎剂，因此正被重新用于SARS
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CoV
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2的预防或治疗早期阶段。
[0010]关于本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种包含羧胺三唑乳清酸盐的组合物，其用于治疗SARS
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CoV
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2感染和COVID
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19疾病，所述治疗包括在基于人类患者的体表面积的50mg/m2至1500mg/m2范围内每日一次施用一剂羧胺三唑乳清酸盐。2.根据权利要求1所述使用的组合物，其中所述COVID
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19疾病的表型包括具有轻微和非特异性症状的轻度阶段、具有需要住院治疗的肺炎和局部炎症的中度阶段、或者具有需要重症监护管理的全身性过度炎症和急性呼吸窘迫综合征的重度阶段。3.根据权利要求2所述使用的组合物，其中所述治疗还包括施用一剂在设计用于所述COVID
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19疾病的所述表型的方案中使用的标准护理药物。4.根据权利要求3所述使用的组合物，其中所述标准护理药物选自下组：阿奇霉素、氯喹、羟氯喹、地塞米松、瑞德西韦、洛匹那韦、利托那韦和干扰素
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2α。5.包含羧胺三唑乳清酸盐的组合物，其用于在高风险个体中预防SARS
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CoV
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2感染和COVID
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19疾病，所述预防方案包括在基于人类患者的体表面积的50mg/m2至1500mg/m2范围内每日一次施用一剂羧胺三唑乳清酸盐。6.根据权利要求2所述的组合物，其中使用在基于人类患者的体表面积的50mg/m2至1500mg/m2范围内每日一次一剂羧胺三唑乳清酸盐治疗患有所述COVID
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19疾病的所述轻度阶段的患者，以通过抑制所述病毒的进入、磷酸化、复制和繁殖来抑制SARS
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CoV
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2的毒力和表达。7.根据权利要求2所述的组合物，其中使用在基于人类患者的体表面积的50mg/m2至1500mg/m2范围内每日一次一剂羧胺三唑乳清酸盐治疗患有所述COVID
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19疾病的所述中度阶段的患者，以抑制具有炎症活性的细胞因子的产生，所述细胞因...

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：巧妙疗法股份有限公司，
类型：发明
国别省市：