由横纹肌溶解诱发的肾损伤的抑制制造技术

本发明专利技术的课题之一是提供由横纹肌溶解诱发的肾损伤的抑制剂。本发明专利技术使用西司他丁或药学上允许的其盐。学上允许的其盐。学上允许的其盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】由横纹肌溶解诱发的肾损伤的抑制


[0001]本专利技术涉及由横纹肌溶解诱发的肾损伤的抑制。具体而言，涉及由横纹肌溶解诱发的肾损伤的抑制剂，其包含西司他丁或其药学上允许的盐。另外，本专利技术还涉及肾组织摄入肌红蛋白的抑制剂。

技术介绍

[0002]已知当由于横纹肌溶解而游离肌红蛋白大量释放至血中时，该肌红蛋白被运输至肾脏，对肾脏组织造成损伤，导致肾损伤。
[0003]目前认为肾损伤机制之一是，被摄入肾小管上皮细胞的肌红蛋白通过血红素所含的铁而产生活性氧种，其造成了细胞的损伤。进而，已知从肌红蛋白游离的血红素会被释放到血中、尿中，认为游离血红素也会引起近端肾小管损伤。
[0004]据说，从来自横纹肌溶解的肌红蛋白、血红素、铁引起近端肾小管损伤开始，受损而脱落的细胞成分变成管型并梗阻肾小管，引发急性肾衰竭。
[0005]来自横纹肌溶解的肌红蛋白及血红素所诱发的肾损伤以急性肾损伤(AKI：Acute kidney injury)形式发病。AKI多数情况下为一过性的可逆的，但是也有加重并严重影响预后的情况，而且已知还存在从AKI转变为慢性肾病的情况。另外，在随着某些医疗处置而引发AKI的情况下，AKI还可能会妨碍原本的治疗。
[0006]因此，需要抑制由横纹肌溶解诱发的肾损伤的手段。
[0007]据报道作为肝脏中产生的蛋白的α1‑
微球蛋白(α1M)、血红素结合蛋白(Hx)可与游离血红素结合并预防活性氧的产生(非专利文献1)。另外，还报道了以减轻血红素的毒性为目标的、重组血红素结合蛋白的应用(专利文献1)。但是，根据非专利文献1，血红素
‑
α1M复合体被肾组织过量摄入时可能导致肾损伤。
[0008]有报道指出，西司他丁能够通过在巨蛋白受体上拮抗与近端肾小管细胞中表达的巨蛋白(Megalin)结合的药剂来抑制一些药剂所致的肾损伤(非专利文献2、专利文献2)。
[0009]现有技术文献
[0010]专利文献
[0011]专利文献1:日本特表2017
‑
531643号公报
[0012]专利文献2:WO2019/208777
[0013]非专利文献
[0014]非专利文献1:Zagar等、2016年、American Journal of Physiology
‑
Renal Physiology、第311卷、第640
‑
651页
[0015]非专利文献2:Hori等、Journal of the American Society of Nephrology、2017年、第28卷、第1783
‑
1791页

技术实现思路

[0016]专利技术要解决的问题
[0017]在本专利技术的一个方面，本专利技术的课题是提供用于抑制由横纹肌溶解诱发的肾损伤的新手段。
[0018]在本专利技术的另一个侧面，本专利技术的课题是提供用于抑制肾组织摄入肌红蛋白的新手段。
[0019]用于解决问题的方案
[0020]本专利技术人们为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现，西司他丁(Cilastatin：(Z)
‑7‑
[[(R)
‑2‑
氨基
‑2‑
羧基乙基]硫代]‑2‑
[[[(S)
‑
2,2
‑
二甲基环丙基]羰基]氨基]‑2‑
庚烯酸)(Cilastatin:(Z)
‑7‑
[[(R)
‑2‑
Amino
‑2‑
carboxyethyl]thio]‑2‑
[[[(S)
‑
2,2
‑
dimethylcyclo propyl]carbonyl]amino]‑2‑
heptenoic acid)对于上述课题的完成有效。
[0021]本专利技术包括以下方式，但是不限于这些。
[0022]1.一种由横纹肌溶解诱发的肾损伤的抑制剂，其包含西司他丁或其药学上允许的盐作为有效成分。
[0023]2.根据1所述的抑制剂，其为注射剂的形态。
[0024]3.一种肾组织摄入肌红蛋白的抑制剂，其包含西司他丁或其药学上允许的盐作为有效成分。
[0025]专利技术的效果
[0026]本专利技术能够抑制由横纹肌溶解诱发的肾损伤。
[0027]一般认为，通过横纹肌溶解而游离的肌红蛋白借助巨蛋白而被摄入肾组织，引起肾损伤。本专利技术人确认，西司他丁抑制巨蛋白与肌红蛋白的结合，抑制肾组织摄入肌红蛋白。可认为，本专利技术通过这样的机理而抑制肾损伤。
[0028]另外，本专利技术人确认，可结合从肌红蛋白游离的血红素的α1M和Hx与巨蛋白进行结合、及西司他丁抑制α1M及Hx与巨蛋白的结合。因此，血红素借助巨蛋白而被摄入细胞内、引起肾损伤，但是，确认了西司他丁抑制α1M或Hx与巨蛋白的结合。因此认为，西司他丁能够抑制肾组织摄入血红素。并且认为，本专利技术不仅能够抑制通过横纹肌溶解而游离的肌红蛋白所致的损伤，而且还能够抑制血红素所致的损伤。
[0029]本专利技术在安全性和价格方面也有优势。首先，西司他丁与抗生素亚胺培南的组合剂已经广泛地在全世界安全使用了很多年。这证明了西司他丁的安全性。另外，上述组合剂(包括主剂)在日本的药价(基于说明书的标准单剂量单价)为1741日元。
[0030]需要说明的是，本说明书中对肾损伤使用的“抑制”这一术语是指完全不表现出症状、使该症状减轻等。另外，上述“减轻”包括：降低上述症状的表现程度、使已经产生的症状减弱、及使已经产生的症状完全消失。本说明书中，将完全不表现出疾病症状或疾病症状的表现程度降低称为“预防”。另外，将用于“抑制”的药物称为“抑制剂”。
[0031]关于“抑制”的这些说明，在适宜修正基础上也适用于摄入的“抑制”。
附图说明
[0032]图1以血钾的测定值示出横纹肌溶解模型小鼠中由西司他丁带来的肾损伤抑制效果。
[0033]图2
‑
1示出使用石英晶体微天平法(QCM法)的巨蛋白在固相化肌红蛋白、Hx的石英
传感器上的结合性及西司他丁的抑制效果。
[0034]图2
‑
2示出使用QCM法的α1M在固相化巨蛋白的石英传感器上的结合性及西司他丁的抑制效果。
[0035]图3示出西司他丁给药组及对照组的尿蛋白(α1M)浓度的比较。
[0036]图4示出使用肾特异性巨蛋白KO小鼠及对照小鼠的横纹肌溶解模型中肾组织的血红素源铁的摄入量的比较图像(利用普鲁士蓝进行组织染色)。
[0037]图5示出横纹肌溶解模型小鼠中西司他丁的肌红蛋白摄入抑制效果(利用抗肌红蛋白抗体进行免疫染色)。
[0038]图6示出使用肾特异性巨蛋白KO小鼠及对照小鼠的横纹肌溶解模型小鼠中的肾组织损伤程度(利用抗肾损伤分子
‑
1(KIM<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种由横纹肌溶解诱发的肾损伤的抑制剂，其包含西司他丁或其药学上允许的盐作为有效成分。2.根据权利要求1所述的抑制...

【专利技术属性】
技术研发人员：斋藤亮彦，后藤佐和子，平山吉朗，
申请(专利权)人：电化株式会社，
类型：发明
国别省市：