本发明专利技术公开了与内源性脂蛋白结合的那伏莫德前药及纳米粒，其前药的结构式如式(I)所示：本发明专利技术的与内源性脂蛋白结合的那伏莫德前药为酸敏感前药，不依赖机体内酶的激活，肿瘤部位的酸性微环境可以持续触发与内源性脂蛋白结合的那伏莫德前药中缩丙酮键的水解，可实现免疫调节剂的长效释放；本发明专利技术与内源性脂蛋白结合的那伏莫德前药可与内源性低密度脂蛋白结合，利用肿瘤细胞低密度脂蛋白受体的高表达，实现肿瘤靶向治疗，提高免疫治疗的效果；本发明专利技术与内源性脂蛋白结合的那伏莫德前药和纳米粒制备条件温和，工艺简单，重复性高，利于实现大规模生产。产。产。
【技术实现步骤摘要】
与内源性脂蛋白结合的那伏莫德前药及纳米粒
[0001]本专利技术属于生物医药领域，尤其是涉及一种与内源性脂蛋白结合的那伏莫德前药及纳米粒。
技术介绍
[0002]免疫检查点蛋白吲哚胺2,3
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双加氧酶在肿瘤中高度表达，作为催化色氨酸分解代谢生成犬尿氨酸的主要酶，在抑制效应T细胞增殖以及诱导调节T细胞扩增方面起到重要作用并促进肿瘤进展，是缓解免疫抑制微环境、提高免疫治疗效率的理想靶点。近几十年来，新兴的吲哚胺2,3
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双加氧酶抑制剂NLG919(那伏莫德)可以有效缓解免疫逃避，被认为是肿瘤免疫治疗的重大突破。然而，NLG919表现出较差的水溶性，需要极高的剂量才能有效，这会导致严重的不良反应，如腹痛、低钾血症和疲劳，这些问题导致其在临床应用中受到限制。因此，如何提高其生物利用度并降低其毒性是亟待解决的问题。
[0003]研究发现，通过靶向药物递送系统，即在纳米载体表面修饰特定配体，可实现肿瘤高效识别和靶向，提高药物在肿瘤组织的积累并减少副作用以达到更好的治疗效果，是解决上述问题的一种有效策略。目前常用的配体有抗体、适配体和肽。然而，上述配体作为外源蛋白修饰在纳米载体表面后，通过静脉注射将在纳米载体表面形成蛋白冠，导致不利的生物分布和免疫原性变化；同时，复杂的制备工艺导致较高的成产成本。体内变化的不确定性以及高昂的治疗费用使得靶向给药系统的临床转化过程缓慢。
[0004]因此，迫切需要探索新的靶向药物递送平台来克服这些挑战，以求在避免引入外源蛋白的条件下实现高效靶向，还可以简化制备工艺降低成本。
技术实现思路
[0005]本专利技术的目的是克服现有技术的不足，提供一种与内源性脂蛋白结合的那伏莫德前药。
[0006]本专利技术的第二个目的是提供一种与内源性脂蛋白结合的那伏莫德前药的制备方法。
[0007]本专利技术的第三个目的是提供一种与内源性脂蛋白结合的那伏莫德前药的纳米粒。
[0008]本专利技术的第四个目的是提供一种与内源性脂蛋白结合的那伏莫德前药的纳米粒的制备方法。
[0009]本专利技术的第五个目的是提供一种与内源性脂蛋白结合的那伏莫德前药在制备免疫调节剂中的应用。
[0010]本专利技术的技术方案概述如下：
[0011]与内源性脂蛋白结合的那伏莫德前药，其结构式如式I所示：
[0012][0013]简称P
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NLG919。
[0014]上述与内源性脂蛋白结合的那伏莫德前药的制备方法，包括如下步骤：将2
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正十八烷氧基烯丙醚和NLG919溶于超干二氯甲烷中，加入超干二氯乙酸，室温下反应；检测反应完成，加入纯水淬灭反应，二氯甲烷萃取后得到与内源性脂蛋白结合的那伏莫德前药，如式I所示，所述NLG919为那伏莫德的简称。
[0015]优选地，2
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正十八烷氧基烯丙醚和NLG919的摩尔比为4：1。
[0016]与内源性脂蛋白结合的那伏莫德前药的纳米粒的制备方法，包括如下步骤：将上述与内源性脂蛋白结合的那伏莫德前药溶于体积浓度为0.1％的三乙胺的丙酮溶液中，加入聚山梨酯
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80，超声混合；滴入持续搅拌、pH＝8.0、6.7mM PBS中，得到与内源性脂蛋白结合的那伏莫德前药的纳米粒。
[0017]优选地，与内源性脂蛋白结合的那伏莫德前药与聚山梨酯
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80的质量比为1：10。
[0018]搅拌的转速是500rpm，搅拌30分钟。
[0019]上述制备方法制备的与内源性脂蛋白结合的那伏莫德前药的纳米粒。
[0020]上述与内源性脂蛋白结合的那伏莫德前药在制备免疫调节剂中的应用。
[0021]本专利技术的优点：
[0022]本专利技术的与内源性脂蛋白结合的那伏莫德前药为酸敏感前药，不依赖机体内酶的激活，肿瘤部位的酸性微环境可以持续触发与内源性脂蛋白结合的那伏莫德前药中缩丙酮键的水解，可实现免疫调节剂的长效释放。
[0023]本专利技术与内源性脂蛋白结合的那伏莫德前药可与内源性低密度脂蛋白结合，利用肿瘤细胞低密度脂蛋白受体的高表达，实现肿瘤靶向治疗，提高免疫治疗的效果。
[0024]本专利技术与内源性脂蛋白结合的那伏莫德前药和纳米粒制备条件温和，工艺简单，重复性高，利于实现大规模生产。
附图说明
[0025]图1为P
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NLG919的核磁共振氢谱图；
[0026]图2为P
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NLG919的核磁共振碳谱图；
[0027]图3为P
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NLG919在pH 5.0缓冲液中的水解率
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时间曲线；
[0028]图4为P
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NLG919在pH 5.0缓冲液中的水解速率图，其水解动力学方程为y＝
–
12.36x+4.2293(R2＝0.9933)；
[0029]图5为P
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NLG919在pH 7.4缓冲液中的水解率
‑
时间曲线；
[0030]图6为P
‑
NLG919在pH 7.4缓冲液中的水解速率图，其水解动力学方程为y＝
–
0.2899x+4.3843(R2＝0.9869)；
[0031]图7为NLM的扫描电镜图；
[0032]图8为NLM的粒径和Zeta电位变化图；
[0033]图9为NLM的对Panc02细胞的细胞毒性；
[0034]图10为NLM对低密度脂蛋白的结合情况；
[0035]图11为NLM给药后小鼠第28天血常规评价图；
[0036]图12为2
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正十八烷氧基烯丙醚的核磁共振氢谱图。
[0037]图中NLM为P
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NLG919纳米粒的简写。
具体实施方式
[0038]除有定义外，以下实施例中所用的技术术语具有与本专利技术创造所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的试验试剂，如无特殊说明，均为常规生化试剂；所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
[0039]2‑
正十八烷氧基烯丙醚的制备，参见中国专利CN202211046523.0一种帕利哌酮前药、制剂及其制备方法和应用。
[0040]具体步骤为：取250mL圆底烧瓶，向其中加入2
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甲氧基丙烯(147.87mmol，13.85mL，16.0eq)，硬脂醇(9.24mmol，2.5g，1.0eq)和对甲苯磺酸2,6
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二甲基吡啶鎓盐(0.0462mmol，13.03mg，0.005eq)，随后加入100mL四氢呋喃溶解，室温下反应5h，向其中加入500μL三乙胺终止反应，旋蒸浓缩后用含1(V/V)％三乙胺的石油醚/乙酸乙酯(石油醚/乙酸乙酯的体积比为1：4)进行硅胶柱层析分离，得到产物，产物采用核磁共振技术鉴定表征，见图12：分子式II如下式所示本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.与内源性脂蛋白结合的那伏莫德前药，其特征是其结构式如式(I)所示：简称P
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NLG919。2.权利要求1的与内源性脂蛋白结合的那伏莫德前药的制备方法，其特征是包括如下步骤：将2
‑
正十八烷氧基烯丙醚和NLG919溶于超干二氯甲烷中，加入超干二氯乙酸，室温下反应；反应完成，加入纯水淬灭反应，二氯甲烷萃取后得到与内源性脂蛋白结合的那伏莫德前药，如式(I)所示，所述NLG919为那伏莫德的简称。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是所述2
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正十八烷氧基烯丙醚和NLG919的摩尔比为4：1。4.与内源性脂蛋白结合的那伏莫德前药的纳米粒的制备方法，其特征是包括如...
【专利技术属性】
技术研发人员：郭术涛，李幸薇，钟海平，
申请(专利权)人：南开大学，
类型：发明
国别省市：
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