SU3327在制备降低多黏菌素细胞毒性和肾毒性的药物中的用途制造技术

本发明专利技术提供一种C

【技术实现步骤摘要】
SU3327在制备降低多黏菌素细胞毒性和肾毒性的药物中的用途


[0001]本专利技术涉及医药领域，具体涉及抗菌领域，特别涉及利用SU3327降低多黏菌素细胞毒性和肾毒性的方法。

技术介绍

[0002]SU3327(又称halicin、海立信，CAS No.:40045
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9)是一种C
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JUN的N末端激酶抑制剂。SU3327是一种有效的，选择性的且具有底物竞争性的JNK抑制剂，IC
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为0.7μM。SU3327还以IC
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值为239nM抑制JNK和JIP之间的蛋白相互作用。SU3327对p38α和Akt激酶的活性较低。
[0003]麻省理工学院合成生物学家James Collins领导的研究团队关于研发的一种开创性机器学习方法的论文《A Deep Learning Approach to Antibiotic Discovery》，通过实验成功的发现了一种新型抗生素——halicin(该研究成果在2020年2月20日发表于《Cell》)。James Collins团队将其智能的“抗菌性神经网络筛查”与“毒性筛查”相结合，然后删除了他们认为与现有抗生素过于相似的化合物(因为细菌可能已经对其产生了抗药性)。最终，他们认为最有可能出现的一种药物候选物是c
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Jun N端激酶抑制剂SU3327(可能对于糖尿病的治疗很有用)，研究人员将这种化合物命名为halicin。实验室的检测显示，halicin不仅有效地阻止了大肠杆菌的生长，而且还杀死了其他细菌，包括结核分枝杆菌，艰难梭菌和引起败血症、肺炎、伤口感染和其他常见的难治性感染的多种其他抗药性细菌。
[0004]多黏菌素(又称多粘菌素，polymyxin)是发现于多粘杆菌(Bacillus polymyxa)培养液中的抗菌性多肽，有A、B、C、D、E等五种。抗菌谱相互类似而范围宽广，特别对革兰氏阴性细菌作用颇强，如大肠杆菌、肺炎杆菌、绿脓杆菌等。多黏菌素E(又称多黏菌素E、黏菌素，Polymyxin E)，CAS号:1066
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7，英文名称:Colistin，商品名抗敌素、可立斯丁、粘菌素。临床应用主要是硫酸盐或甲磺酸盐形式，即硫酸多黏菌素E和甲磺酸盐多黏菌素E。
[0005]多黏菌素的副作用主要是表现在以下方面：(1)肾毒性，肾毒性是一个比较常见的，也是一个比较严重的副作用，可能会引起患者肾功能的减退，可能会出现蛋白尿、管型尿、氮质血症以及肌酐水平的上升，这是它主要对肾功能的损伤。(2)一定的神经毒性，多黏菌素使用期间可能会引起患者的头晕、共济失调、嗜睡、外周感觉异常，这些都是由多黏菌素所引起的神经系统方面的副作用。肾毒性和神经毒性是多黏菌素E临床应用最常见的毒副作用，其中，临床肾毒性发生高达60％，神经毒性发生率约为7％，轻微周围神经毒性症状更为明显，发生率甚至高达100％。此外，多黏菌素还存在治疗窗“窄”、耐药性传播等临床应用问题。
[0006]为了提高多黏菌素治疗效力、减少其细胞毒性作用，本领域存在提供降低多黏菌素细胞毒性和肾毒性的药剂的广泛需求。至今尚无研究报道关于SU3327在降低多黏菌素细胞毒性及其肾毒性中的应用。

技术实现思路

[0007]为了解决使用多黏菌素治疗时产生的细胞毒性技术问题，本专利技术提供一种降低多黏菌素细胞毒性和肾毒性的方法，具体采用C
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JUN的N末端激酶抑制剂SU3327联用多黏菌素，多黏菌素优选多黏菌素E。二者联用不仅达到协同增效抗菌作用，与多黏菌素单独处理组相比，SU3327联合多黏菌素处理后，细胞活力表现出一定程度的增加，在一定的优选SU3327浓度下，二者联用细胞活力增加至68.5％，与对照相比差异极显著。表明SU3327联合多黏菌素E处理时，可显著抑制多黏菌素E细胞毒性作用。进一步的，通过建立多黏菌素E致小鼠的肾脏损伤模型，多黏菌素E处理后显著降低小鼠肾脏功能，具体体现为血清尿素氮和肌酐水平显著增加，同时导致明显的肾小管坏死、上皮细胞脱落及管型结构的出现，SU3327联合处理后，血清尿素氮和肌酐水平显著降低，肾小管病理变化得到明显改善，表明，SU3327联合多黏菌素E处理，可以明显降低多黏菌素E导致的肾毒性。
[0008]本专利技术的一方面提供C
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JUN的N末端激酶抑制剂SU3327在制备降低多黏菌素细胞毒性和/或肾毒性的药物中的用途。
[0009]本专利技术的另一方面提供C
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JUN的N末端激酶抑制剂SU3327和多黏菌素的组合物在制备降低多黏菌素细胞毒性和/或肾毒性的药物中的用途。
[0010]进一步地，所述多黏菌素为多黏菌素E(即黏菌素)或多黏菌素B。
[0011]进一步地，所述C
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JUN的N末端激酶抑制剂SU3327和多黏菌素E可制备成组合物，用于降低多黏菌素E导致的人体或动物体细胞毒性或肾毒性。
[0012]进一步地，所述SU3327和多黏菌素的组合物中SU3327、多黏菌素质量比为：(2.5
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10):1。
[0013]进一步地，所述SU3327和多黏菌素的组合物的剂型为片剂、胶囊、缓释片、控释片、口服液、糖浆、注射液剂型、滴丸、冻干粉针剂型中的一种。
[0014]进一步地，用于降低细胞毒性时，所述多黏菌素E的最终使用浓度为2mM，所述SU3327的最终使用浓度为5μM
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0.625μM；优选地，所述SU3327的最终使用浓度为2.5μM。
[0015]进一步地，SU3327联合处理明显降低多黏菌素E诱导的肾毒性，所述SU3327的最终使用的剂量浓度为每天2.5mg/kg体重、5mg/kg体重和10mg/kg体重，多黏菌素E使用剂量为每天20mg/kg体重。
[0016]本专利技术提供的C
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JUN的N末端激酶抑制剂SU3327的新用途，用于降低多黏菌素细胞毒性的方法具有以下优异的技术效果：
[0017](1)SU3327与多黏菌素二者联用不仅达到协同增效抗菌作用，与多黏菌素单独处理组相比，SU3327联合多黏菌素处理后，细胞活力表现出一定程度的增加。在SU3327优选的最终使用浓度2.5μM时，二者联用细胞活力增加至68.5％，与对照相比差异极显著。表明SU3327联合多黏菌素E处理时，可显著抑制多黏菌素E细胞毒性作用。
[0018](2)通过建立多黏菌素E致小鼠的肾脏损伤模型，多黏菌素E处理后显著降低小鼠肾脏功能，具体体现为血清尿素氮和肌酐水平显著增加，同时导致明显的肾小管坏死、上皮细胞脱落及管型结构的出现，SU3327联合处理后，血清尿素氮和肌酐水平显著降低，肾小管病理变化得到明显改善，表明SU3327联合多黏菌素E处理，可以明显降低多黏菌素E导致的肾毒性。
[0019](3)本专利技术为解决多黏菌素临床应用毒副作用大提供了思路，可解决多黏本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.C
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JUN的N末端激酶抑制剂SU3327在制备降低多黏菌素细胞毒性和/或肾毒性的药物中的用途。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述多黏菌素为多黏菌素E或多黏菌素B。3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述多黏菌素为多黏菌素E。4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，C
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JUN的N末端激酶抑制剂SU3327和多黏菌素E可制备成组合物，用于降低多黏菌素E导致的人体或动物体细胞毒性或肾毒性。5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述SU3327和多黏菌素制备的组合物中SU3327、多黏菌素质量比为：(0.5
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2):1。6.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：代重山，陈洪亮，吴聪明，郑海灵，沈建忠，
申请(专利权)人：中国农业大学，
类型：发明
国别省市：