一种生物代谢路径调控方法及装置制造方法及图纸

本申请提供了一种生物代谢路径调控方法及装置。该方法包括：求解代谢网络模型的野生型通量范围和过表达型通量范围；根据过表达型通量范围确定反应发生的方向；根据野生型通量范围和过表达型通量范围确定需要执行的操作及对应的通量；针对需要执行的操作，使用原子映射工具重构反应方程式，得到该操作对应的反应中主要的底物和产物，并根据反应发生的方向构建代谢网络连通图；对所述代谢网络连通图添加所述对应的通量作为权值；添加虚拟起始节点作为所有入度为0的节点的起点，添加虚拟终止节点作为所有出度为0的节点的终点，并求解关键位点；针对关键位点选取优先调控的反应。针对关键位点选取优先调控的反应。针对关键位点选取优先调控的反应。

【技术实现步骤摘要】
一种生物代谢路径调控方法及装置


[0001]本申请涉及生物代谢领域，尤其涉及一种生物代谢路径调控方法及装置。

技术介绍

[0002]基于质量守恒和电荷守恒原则的通量平衡分析已经被证明可以指导代谢改造策略以提高目标产物产量，但是通量平衡分析算法给出的是唯一一组解，实验中很难做到所有反应通量都能与计算吻合，而通量差异性分析算法可以给出最优生产产物条件下每个反应通量的范围，更便于实验人员去分析调整，但通过通量差异性分析往往会给出大量需要改造的反应，很难去一一验证其可行性。为了便于应用通量差异性分析算法，研究人员提供了一些算法，例如optknock算法、optforce算法等，可以提供改造建议供实验人员你选择，但是这些算法大多还是基于数学上的优化方程求解。如果能构建代谢图，根据代谢图的上下游逻辑关系，建议优先调控上游反应，可能会影响下游反应。优先调控的反应，往往需要考虑野生型条件下该反应的通量大小，同一条代谢路径上的反应通常优先调节过表达型和野生型反应通量差异较大的反应，可能调控效果更加明显。因此，需要提供更切实可行代谢路径调控方法。

技术实现思路

[0003]有鉴于此，本申请提出了一种生物代谢路径调控方法及装置。
[0004]根据本申请的一个方面，提供了一种生物代谢路径调控方法，该方法包括：
[0005]求解代谢网络模型的野生型通量范围和过表达型通量范围；
[0006]根据过表达型通量范围确定反应发生的方向；
[0007]根据野生型通量范围和过表达型通量范围确定需要执行的操作及对应的通量；
[0008]针对需要执行的操作，使用原子映射工具重构反应方程式，得到该操作对应的反应中主要的底物和产物，并根据反应发生的方向构建代谢网络连通图；
[0009]对所述代谢网络连通图添加所述对应的通量作为权值；
[0010]添加虚拟起始节点作为所有入度为0的节点的起点，添加虚拟终止节点作为所有出度为0的节点的终点，并求解关键位点；
[0011]针对关键位点选取优先调控的反应。
[0012]优选地，该方法还包括：在所述代谢网络模型添加必要的外源反应，以使得所述代谢网络模型能够从底物到达产物。
[0013]优选地，该方法还包括：在选取优先调控的反应之后，绘制代谢流图。
[0014]优选地，野生型通量绝对值最小值大于过表达型通量绝对值最大值，需要执行的操作为下调，对应的通量为野生型通量绝对值最小值与过表达型通量绝对值最大值之差；野生型通量绝对值最大值小于过表达型通量绝对值最小值，需要执行的操作为上调，对应的通量为表达型通量绝对值最小值与野生型通量绝对值最大值之差；过表达型通量为0，需要执行的操作为敲除，对应的通量为野生型通量最大值的绝对值和最小值的绝对值中较小
者。
[0015]优选地，代谢网络连通图去除了反应方程式中的辅因子以及去除小分子物质。
[0016]优选地，构建代谢网络连通图包括：基于重构的反应方程式，并结合反应发生的方向构建代谢网络连通图。
[0017]优选地，求解关键位点包括利用最大流最小割算法求解代谢网络连通图中的关键位点。
[0018]优选地，针对关键位点选取优先调控的反应包括：统计关键位点包含的多步反应的通量绝对值，选取通量绝对值最大的反应优先调控。
[0019]本申请提供了一种生物代谢路径调控装置，该装置包括处理器和存储器，存储器存储有计算机程序，所述处理器执行所述计算机程序以实现所述的方法。
[0020]根据本申请的技术方案，将已有的生物代谢计算方法与计算机的图论相结合，通过原子映射求出参与反应的重要原子，达到去除小分子物质与辅因子构建更加合理的连通图的目的，使用最大流最小割算法给出最少的干预集合，找到合理的操作位点，以求得经过最小的干预情况下能够达到尽可能好的最大化目标产物生产效果。针对敲除，上调，下调反应集合，可以给出基因操作的关键反应，针对这些关键反应进行改造可以大大节省改造成本，节省实验人员时间，精力，指导实验。
[0021]本申请的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
附图说明
[0022]构成本申请的一部分的附图用来提供对本申请的进一步理解，本申请的示意性实施方式及其说明用于解释本申请。在附图中：
[0023]图1为本申请提供的生物代谢路径调控方法；
[0024]图2为反应通量排序结果示意图；
[0025]图3为本申请调控结果示意图；
[0026]图4为本申请提供关键位点选取的整体流程；
[0027]图5为求解通量范围和划分调控反应说明示意图；
[0028]图6为本申请提供反应方程式中反应物的id及其名称；
[0029]图7为本申请提供的反应方程式。
具体实施方式
[0030]需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施方式及各个实施方式中的特征可以相互组合。
[0031]下面将参考附图并结合实施方式来详细说明本申请。
[0032]本申请中，基于代谢网络模型，结合最大流最小割算法对生物代谢路径进行调控。本申请提供的生物代谢路径调控方法如图1所示，具体包括：
[0033]步骤101，对代谢网络模型使用通量差异性分析算法求解以最大生长为目标函数的条件下各个野生型反应通量范围。最小反应通量绝对值记为wild_min_flux，最大反应通量绝对值记为wild_max_flux。
[0034]步骤102，对代谢网络模型使用通量差异性分析算法求解以生产产物为目标函数
的条件下各个反应的过表达型通量范围。最小反应通量绝对值记为记为express_min_flux，最大反应通量绝对值记为express_max_flux。
[0035]步骤103，根据过表达型通量范围确定反应发生的方向。比如，有一个反应方程式为反应可以双向发生，定义通量上限大于或等于通量下限，如果过表达型通量下限大于零，说明反应应该正向发生，过表达型通量上限小于零说明反应应该逆向发生。
[0036]步骤104，对比野生型和过表达型的反应通量范围，可以根据范围是否有交集判断是否需要做上调，下调，敲除操作。
[0037]步骤105，分别记录上调和下调的调控区间，即野生型上调和下调多少通量可以达到过表达型的通量要求。以上调反应为例记为upgrade_flux＝express_min_flux
‑
wild_max_flux。对于敲除而言，选择野生型反应的通量上下限绝对值最小的通量，该通量的绝对值即为敲除操作需要调整的通量。
[0038]步骤106，分别对上调，下调，敲除的反应进行处理。以上调反应为例，对每一步反应使用原子映射工具，根据原子基团的转移得到反应中主要的底物和产物。去除反应方程式中的辅因子并去除小分子物质，以构建合理代谢网络图的目的。
[0039]步骤107，基于上一步得到的主反应方程式构建代谢网络连通图。
[004本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种生物代谢路径调控方法，其特征在于，该方法包括：求解代谢网络模型的野生型通量范围和过表达型通量范围；根据过表达型通量范围确定反应发生的方向；根据野生型通量范围和过表达型通量范围确定需要执行的操作及对应的通量；针对需要执行的操作，使用原子映射工具重构反应方程式，得到该操作对应的反应中主要的底物和产物，并根据反应发生的方向构建代谢网络连通图；对所述代谢网络连通图添加所述对应的通量作为权值；添加虚拟起始节点作为所有入度为0的节点的起点，添加虚拟终止节点作为所有出度为0的节点的终点，并求解关键位点；针对关键位点选取优先调控的反应。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，该方法还包括：在所述代谢网络模型添加必要的外源反应，以使得所述代谢网络模型能够从底物到达产物。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，该方法还包括：在选取优先调控的反应之后，绘制代谢流图。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，野生型通量绝对值最小值大于过表达型通量绝对值最大值，需要执行的操作为下调，对应的通量为野生型通量绝对值最小值与过表达型通量绝对值最大值...

【专利技术属性】
技术研发人员：谭天伟，蔡秉岐，
申请(专利权)人：北京化工大学，
类型：发明
国别省市：