【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新化合物
[0001]本专利技术涉及可用作NOD样受体蛋白3(NLRP3)炎症小体途径抑制剂的新颖化合物。本专利技术还涉及制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物、使用所述化合物治疗各种疾病和障碍的方法和含有它们的药剂,以及它们在由NLRP3介导的疾病和障碍中的用途。
技术介绍
[0002]炎症小体被认为是先天免疫系统的中枢信号传导枢纽,是多蛋白复合物,这些多蛋白复合物在多种病原体
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或危险
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相关分子模式(PAMP或DAMP)激活一组特定的细胞内模式识别受体(PRR)后组装。迄今为止,已经表明炎症小体可以由核苷酸结合寡聚化结构域(NOD)样受体(NLR)以及含有脓素
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和HIN200
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结构域的蛋白质形成(Van Opdenbosch N和Lamkanfi M.Immunity[免疫力],2019年6月18日;50(6):1352
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1364)。NLRP3炎症小体在检测到环境晶体、污染物、宿主衍生的DAMP和蛋白质聚集体后组装(Tartey S和Kanneganti TD.Immunology[免疫学],2019年4月;156(4):329
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338)。与NLRP3接合的临床相关DAMP包括导致痛风和动脉粥样硬化的尿酸和胆固醇晶体、阿尔茨海默病中的具有神经毒性的淀粉样蛋白β原纤维和导致间皮瘤的石棉颗粒(Kelley等人,Int J Mol Sci[国际分子科学杂志],2019年7月6;20(13))。 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有式(I)的化合物,或其药学上可接受的盐,其中:R1代表:(i)C3‑6环烷基,其任选地被一个或多个独立地选自
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OH、
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C1‑3烷基和羟基C1‑3烷基的取代基取代;(ii)芳基或杂芳基,其各自任选地被1至3个独立地选自卤代、
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CN、=O、
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OH、
‑
O
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C1‑3烷基、
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C1‑3烷基、C3‑6环烷基、卤代C1‑3烷基、羟基C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、卤代C1‑3烷氧基和
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S(O)2C1‑4烷基的取代基取代;或者(iii)杂环基,其任选地被1至3个独立地选自=O、C1‑3烷基和C3‑6环烷基的取代基取代;R2代表:(i)C1‑3烷基,其任选地被一个或多个独立地选自卤代、
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OH和
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OC1‑3烷基的取代基取代;(ii)C3‑6环烷基;或者(iii)C2‑4烯基,其任选地被
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OC1‑3烷基取代;R3代表:(i)氢;(ii)卤代;(iii)C1‑4烷基,其任选地被一个或多个独立地选自卤代、
‑
OH和
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OC1‑3烷基的取代基取代;(iv)C2‑4烯基,其任选地被
‑
OC1‑3烷基取代;(v)C3‑6环烷基;或者(vi)
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OC1‑3烷基。2.如权利要求1所述的化合物,其中R1代表C3‑6环烷基,其任选地被一个或两个选自C1‑3烷基、
‑
OH和羟基C1‑3烷基的取代基取代。3.如权利要求2所述的化合物,其中R1代表:其中每个R
1a
代表一个或两个选自
‑
OH、C1‑3烷基和羟基C1‑3烷基的任选取代基。4.如权利要求1所述的化合物,其中R1代表:(i)苯基;(ii)6元单环杂芳基基团;或(iii)9元或10元双环杂芳基基团,所有这些任选地被一个或两个选自卤代、=O、
‑
OH、C1‑3烷基、
‑
OC1‑3烷基和
‑
卤代C1‑3烷基的取代基取代。5.如权利要求4所述的化合物,其中R1代表苯基或单环6元杂芳基基团:
其中R
1b
代表一个或两个选自卤代(例如氟、碘)、=O、
‑
OH、C1‑3烷基(例如甲基)、卤代C1‑3烷基(例如
‑
CF3)的任选取代基,并且R
b
、R
c
、R
d
、R
e
和R
f
中的一个或两个代表氮杂原子(并且其他代表CH)。6.如权利要求4所述的化合物,其中R1代表9元或10元双环杂芳基基团,例如:其中R
1b
代表一个或两个选自卤代、=O、C1‑3烷基(例如甲基)和卤代C1‑3烷基(例如
‑
CF3)的任选取代基,双环系统的环中至少一个是芳香族的(如所描绘的),R
k
代表N或C原子,R
g
代表N或C原子,并且R
h
、R
i
和R
j
中的任何一个或两个代表N并且其他一个或多个代表C。7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物,其中R2代表:(i)C...
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