凋亡小体在诱导巨噬细胞极化和促进创面愈合中的应用制造技术

一种凋亡小体在诱导巨噬细胞极化中的应用，凋亡小体作为活性物质可以逆转JAK

【技术实现步骤摘要】
凋亡小体在诱导巨噬细胞极化和促进创面愈合中的应用


[0001]本专利技术涉及一种由生物材料制造的医疗产品，尤其涉及一种去除未知胞内容物的细胞外囊泡，具有安全性，再以其为递送载体，利于促进创面修复。

技术介绍

[0002]创面是组织在如：但不限于外力、热、电、化学物质和低温等外界致伤因子，以及如：局部血液供应障碍等生理功能变化所致的损害。临床上根据创面的愈合周期分为急性创面和慢性创面，慢性创面通常具有难愈合的特点，一般组织缺损不能修复两周以上即为慢性创面，且大都伴有其它疾病，比如：糖尿病，而普通的刀伤和碰擦伤等均为急性创面。
[0003]新生血管形成是驱动缺血组织修复的关键过程，然而对于慢性(难愈合)创面而言，长期的缺氧微环境导致血管化不足进而使得伤口延迟愈合。内皮细胞作为组成新生血管的关键细胞，无疑在血管化过程中发挥着核心作用。
[0004]CN202211118736.X公开了一种负载氢化镁的微针及其在伤口愈合中的应用，其微针贴片包括支撑层和微针，微针的针体由生物可降解材料制成，针尖处含有MgH2。经体外和体内验证，负载MgH2的微针贴片均可促进伤口愈合过程，促进M2极化，增强细胞增殖和迁移，改善血管生成和减少ROS产生。
[0005]CN202211169998.9公开了一种含银微载体，包括抗坏血酸、Ag
+
和包被剂，其结构呈“花朵样”，表面积106.5m3/g
±
20m3/g，具有介孔特性，孔径范围为5nm～225nm。经验证，含银微载体对环境ROS响应而释放Ag
+
，以此负载外泌体，能提高外泌体对氧化变性的抵抗，改善外泌体的稳定性，避免外泌体被快速破坏而失活。负载外泌体的微载体递送至创面，如：糖尿病创面后，能有效地消除细菌并促进受损氧化细胞的凋亡，从而改善再生微环境，并在靶位点递送和持续释放外泌体，调节成纤维细胞、内皮细胞的生物学功能，促进血管新生，加速创面愈合。
[0006]现有研究已证明脂肪干细胞(Adipose
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derived Stem Cells，ADSCs)是炎症调节的重要守护细胞(Stem Cell Res Ther 13(2022)，149；Nature Medicine 15(2009)，42
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49；Molecular Therapy 20(2012)，14
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20)。炎症迁延不愈是慢性皮肤伤口的关键问题，ADSCs移植到伤口微环境可以加速皮肤伤口愈合，恢复更加完整和有序的皮肤结构。在慢性伤口愈合的治疗中，这种移植产生的抗炎和组织修复再生的促进作用得到大量实验研究证实(Nature Biomedical Engineering 5(2021)，379
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384)。但ADSCs的应用还存在如：1)ADSCs用作细胞治疗需要体外培养和分离，涉及干细胞成骨、成脂和成软骨等不确定的多向分化的问题；2)ADSCs能促进肿瘤组织增殖、血管化，增加成瘤的风险，其作用机制尚不明确的问题；3)伤口愈合模型中观察到移植后的ADSCs在短时间内大量凋亡，涉及的生物功能也有待进一步研究的问题(Cell Death Discovery7(2021)，PMID：33246491；Stem Cell Res Ther 11(2020)，507)。这些问题阻碍了ADSCs在创面愈合治疗领域的转化应用。故目前亟待明确ADSCs具体作用机制，并在此基础上探索有效的方式加强ADSCs作用效果，同时减少不必要的副反应。

技术实现思路

[0007]本专利技术的一个目的在于提供一种凋亡小体在诱导巨噬细胞极化中的应用，以凋亡小体为活性物质，调节JAK
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STAT1信号通路的表达。
[0008]本专利技术的另一个目的在于提供一种凋亡小体在诱导巨噬细胞极化中的应用，以凋亡小体为活性物质，诱导巨噬细胞向M2型极化。
[0009]本专利技术的再一个目的在于提供一种凋亡小体在诱导巨噬细胞极化中的应用，以凋亡小体为活性物质，影响HUVECs的生物过程而促进血管形成。
[0010]本专利技术的又一个目的在于提供一种以凋亡小体为活性物质在制备促进慢性创面(如：糖尿病创面)愈合药物中的应用。
[0011]本专利技术的第五个目的在于提供一种以凋亡小体为活性物质在制备促进慢性创面(如：糖尿病创面)愈合医疗器械中的应用。
[0012]凋亡小体(Apoptosis Bodies，ABs)是细胞外囊泡(Extracellular Vesicles，EVs)中的一大类，是由程序性细胞死亡后形成的凋亡突起分解而形成的(Nature Reviews Drug Discovery，2022，21，379～399)。通过星形孢菌素(STS)诱导脂肪干细胞凋亡能获得直径为550nm～1200nm的凋亡小体。
[0013]JAK1
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STAT1调控精氨酸代谢被认为是调节巨噬细胞极化和炎症反应的重要代谢调节因素(Molecular Cell 82(2022)，527)，JAK
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STAT1信号通路的升高导致精氨酸琥珀酸酯合成酶(ASS1)增多，引起了巨噬细胞向炎性极化。而ABs的加入可以逆转JAK
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STAT1轴的升高，减轻这种炎性极化，从而调控巨噬细胞向M2型极化，极化后的巨噬细胞可以减轻炎症并通过影响HUVECs的生物过程而促进血管形成。
[0014]经糖尿病创面动物模型的进一步验证，ABs逆转JAK
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STAT1信号通路的升高，在组织层面上直接表现为促进了慢性创面的愈合。因此，凋亡小体作为一种非治疗目的的试剂，用于调节JAK
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STAT1信号通路，在细胞水平，甚或机体生理所产生的应答或生物功能中的应用。
[0015]本专利技术制得的ABs作为活性成分用于靶向调节巨噬细胞极化，进而利于促进(如：慢性糖尿病)创面愈合。将ABs与其它辅料相混合，制成用于糖尿病创面修复的药物(制剂)。
[0016]这些药用辅料既可以是各种制剂中常规使用的，如：但不仅限于等渗剂、缓冲液、矫味剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂等；也可以是为了与物质相适应而选择使用的，如：乳化剂、增溶剂、抑菌剂、止痛剂和抗氧剂等，这类辅料能有效提高组合物所含化合物的稳定性和溶解性或改变化合物的释放速率和吸收速率等，从而改善各种化合物在生物体内的代谢，进而增强组合物的给药效果。
[0017]在水溶液注射剂中，辅料一般包括等渗剂和缓冲液，以及必要的乳化剂(如：Tweeen
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80、Pluronic和Poloxamer等)、增溶剂和抑菌剂等。此外，还包括含有药学上可接受的其它药用辅料，如：抗氧剂、pH调节剂和止痛剂等。
[0018]用于制取液体制剂的辅料一般包括溶剂，水、油(如：脂肪酸)、乳化剂，以及必要的防腐剂等。
[0019]各种辅料与本专利技术的囊泡制成有利于给药(drug deli本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种凋亡小体作为活性物质在诱导巨噬细胞极化中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述的凋亡小体调节JAK
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STAT1信号通路的表达。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述的凋亡小体诱导巨噬细胞向M2型极化。4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于促进血管形成。5.一种凋亡小体作为活性物质在制备促进慢性创面愈合药物中的应用。6.一种凋亡小体作为活性物质在制备促进慢性创面愈合医疗器械中的应用。7...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙晓明，毛佳怡，火海钟，钱姝桐，赵秋羽，赵彬帆，刘芷默，卢博伦，张柳成，毛曦嫒，崔文国，张余光，
申请(专利权)人：上海交通大学医学院附属第九人民医院，
类型：发明
国别省市：