治疗药制造技术

制备式Ｉ所示的磺酸喹诺酮酯的方法，其中Ｒ－［１］为低级烷基；Ｒ－［２］为低级烷基；而Ｒ－［３］、Ｒ－［４］及Ｒ－［５］可以相同或不同，表示氢、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷磺酰基、卤素、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、氰基、苯基或由１或２个独立地选自低级烷基、低级烷氧基或卤素的基团取代的苯基。Ｃ０７Ｄ４１７／０６，Ａ６１Ｋ３１／４４，Ａ６１Ｋ３１／３９５（*该技术在2009年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及制备新的、具有治疗心血管疾病活性的喹诺酮衍生物。本专利技术提供了式Ⅰ的喹诺酮衍生物， 式中R1为低级烷基;R2为低级烷基;R3、R4和R5可相同或不同，并且为氢、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、卤素、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、氰基、苯基或被一个或两个独立地选自低级烷基、低级烷氧基和卤素的取代基取代的苯基。在此所用术语“低级”是指含有1～6个、最好是1～4个碳原子的、直链或支链的基团。低级烷基取代基包括，例如，甲基、乙基丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基和己基。低级烷氧基取代基包括例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和异丁氧基。低级烷硫基取代基包括例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基和异丁硫基。术语“卤素”指氟、氯或溴。卤代低级烷基和卤代低级烷氧基取代基最好是氟代的，这些基团的例子有三氟甲基、三氟甲氧基和2，2，2-三氟乙氧基。当R2、R4和R5中至少有一个为取代的苯基时，其中的取代基可选自低级烷基如甲基或乙基、低级烷氧基如甲氧基或乙氧基、以及卤素如氯或氟。在优选的式Ⅰ化合物中，R1为低级烷基;R2为低级烷基;R3和R4如前所定义;及R5为氢。特别优选的式Ⅰ化合物为下述化合物，其中的R1为含1～4个碳原子的烷基;R2为含1～4个碳原子的烷基;R3和R4可以相同或不同，且为氢、含1～4个碳原子的低级烷基、含1～4个碳原子的低级烷氧基、含1～4个碳原子的低级烷硫基、含1～4个碳原子的低级烷基亚磺酰基、含1～4个碳原子的低级烷基磺酰基、卤素、含1～4个碳原子的氟代低级烷基、含1～4个碳原子的氟代低级烷氧基、氰基、苯基或由1～2个独立地选自含1～4个碳原子的烷基含1～4个碳原子的烷氧基和卤素基团取代的苯基;及R5为氢。进一步特别优选的式Ⅰ化合物为下述化合物，其中的R1为甲基或乙基;R2为甲基、乙基、异丙基或丁基;R3和R4可以相同或不同，并且为氢、甲基、甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、氰基或苯基;及R5为氢。尤其优选的式Ⅰ化合物为下述化合物，其中的R1为甲基或乙基R2为甲基;R3和R4可以相同或不同，并且为氢、甲基、甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基;及R5为氢。在一组优选的式Ⅰ化合物中，R2为甲基或乙基;R2为甲基;R2为氢、甲基、甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基;及R4和R5为氢。具体的式Ⅰ化合物有甲磺酸1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基酯;甲磺酸7-氟-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基酯;1-丁基磺酸1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基酯;甲磺酸8-氟-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基酯;甲磺酸6-氟-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基酯;甲磺酸1-甲基-4-氧代-7-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，4-二氢喹啉-3-基酯;甲磺酸1，7-二甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基酯;甲磺酸1-乙基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基酯;甲磺酸7-甲氧基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基酯;乙磺酸7-氟-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基酯甲磺酸1-甲基-4-氧代-7-三氟甲基-1，4-二氢喹啉-3-基酯;甲磺酸7-氰基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基酯;甲磺酸1-甲基-7-甲硫基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基酯;甲磺酸1-甲基-7-甲基亚磺酰基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基酯;甲磺酸1-甲基-7-甲磺酰基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基酯;甲磺酸7-氯-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基酯;甲磺酸6，7-二氟-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基酯;甲磺酸6，7-二甲氧基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基酯;甲磺酸1-甲基-4-氧代-7-三氟甲氧基-1，4-二氢喹啉-3-基酯;2-丙基磺酸7-氟-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基酯;甲磺酸1-甲基-4-氧代-7-苯基-1，4-二氢喹啉-3-基酯;甲磺酸6-氯-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基酯;及甲磺酸6-甲氧基-1，7-二甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基酯。一组优选的式Ⅰ化合物可以用式Ⅱ表示 式中R1为低级烷基;R2为低级烷基;R3(在6位)和R4(在7位)可以相同或不同，并且为氢、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、卤素、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、氰基、苯基或由1～2个独立地选自低级烷基、低级烷氧基和卤素的基团取代的苯基。优选的式Ⅱ化合物为下述化合物，其中的R1为含1～4个碳原子的烷基;R2为含1～4个碳原子的烷基;R3和R4可以相同或不同，且为氢、含1～4个碳原子的烷基、含1～4个碳原子的烷氧基、含1～4个碳原子的烷硫基、含1～4个碳原子的烷基亚磺酰基含1～4个碳原子的烷基磺酰基、卤素、含1～4个碳原子的氟代烷基、含1～4个碳原子的氟代烷氧基、氰基、苯基或由1～2个独立地选自含1～4个碳原子的烷基、含1～4个碳原子的烷氧基或卤素的基团取代的苯基。在一组优选的式Ⅱ化合物中，R1为甲基或乙基;R2为甲基;R3和R4分别独立地选自氢、含1～4个碳原子的烷基、含1～4个碳原子的烷氧基和卤素。优选的式Ⅱ化合物为下述化合物，其中的R1为甲基或乙基;R3为甲基、乙基、异丙基或丁基;以及R3和R4中的一个为氢，而另一个为氢、甲基、甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、氰基或苯基。在进一步优选的一组式Ⅱ化合物中，R1和R2为甲基，而在R3和R4中，一个为氢，另一个为氢、甲基、甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基。在一组特别优选的式Ⅱ化合物中，R1和R2为甲基;R3为氢以及R4为氢、甲基、甲氧基、甲硫基、氟、氯、三氟甲基或三氟甲氧基。特别优选的式Ⅱ化合物为甲磺酸1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基酯;甲磺酸7-氟-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基酯;以及甲磺酸7-氯-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基酯。在更加特别优选的一组式Ⅱ化合物中，R1和R2为甲基;R3为氯或氟;而R4为氢。特别优选的化合物为甲磺酸6-氟-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基酯。一些式Ⅰ化合物可以一种以上结晶形式存在。例如甲磺酸1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基酯至少可以两种结晶形式存在，其中每种都具有特征的红外光谱。通过，例如，迅速冷却和搅拌下用一种溶剂如工业用甲醇变性酒精重结晶或加热固体物(如在160℃)可以把甲磺酸1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基酯的热力学上较不稳定的结晶形式转化成热力学上较稳定的结晶形式。本专利技术包括式Ⅰ化合物的每一种结晶形式和其混合物。 本
内的专业人员可以理解，式Ⅰ化合物中的取代基R1、R2、R3、R4和R5中，若有一个或多个含有手性中心，则式Ⅰ化合物可以两种或多种立体异构体存在。当式Ⅰ化合物含有一个手性中心时，该化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式Ⅰ化合物的方法，＊＊＊Ⅰ式中，Ｒ↓［１］为低级烷基，Ｒ↓［２］为低级烷基；Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］及Ｒ↓［５］可以相同或不同，并且为氢、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷磺酰基、卤素、卤代低级烷基、卤 代低级烷氧基氰基、苯基或由１或２个独立地选自低级烷基、低级烷氧基和卤素的基团取代的苯基，所述方法的特征在于：ａ）在碱存在下，式Ⅲ化合物与低级烷磺酰化试剂反应，＊＊＊Ⅲｂ）式Ⅳ化合物与式（Ｒ↓［１］）↓［２］ＳＯ↓［４］所示的烷基 化试剂或式Ｒ↓［１］Ｙ（Ｙ为离去基团）所示的烷基化试剂反应。＊＊＊Ⅳｃ）使式Ⅴ化合物进行环化，＊＊＊Ⅴｄ）氧化式Ⅰ中Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］中至少有一个为式－Ｓ（Ｏ）ｎＲ（其中Ｒ为低级烷基，而ｎ为０或１）所示的 一个基团的化合物，得到相应的ｎ为１或２的式Ⅰ化合物。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：洛伊维克托戴维斯，迈克尔唐纳德布朗，尼古拉斯约翰霍尔曼，
申请(专利权)人：布茨公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]