旋光的萘并硫氮杂草类的制备方法技术

通过水解化合物（Ⅲ）制备化合物（Ｉ）的方法，式中Ｒ－［１］和Ｒ－［２］各自独立地是氢，Ｃ－［１—４］烷基，Ｃ－［１—４］烷氧基，卤素，三氟甲基或硝基，或Ｒ－［１］和Ｒ－［２］和与它们相连的苯环一起成为萘，Ａｒ是未取代的或由一至三个下述取代基取代的苯基，这些取代基是Ｃ－［１—４］烷基、Ｃ－［１—４］烷氧基和卤素。本发明专利技术方法制备的化合物（Ｉ）可和于制造式（Ⅱ）的硫氮杂＿＿－４（５Ｈ）－酮及其类似物，它们具有钙通道阻断剂活性，因此可作为降血压药和治疗局部缺血药。Ｃ０７Ｄ４１３／１２，Ｃ０７Ｄ４０３／１２，Ｃ０７Ｄ４０５／１２，Ｃ０７Ｄ２２１／２０（*该技术在2009年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及通式(Ⅰ)的酸类的制备方法， 式中R1和R2各表示氢，C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素，三氟甲基或硝基，或R1和R2与和它们相连的苯环合起来成为萘，Ar是未取代的或被一至三个下述取代基取代的苯基，这些取代基是C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤素。上述式(Ⅰ)化合物可作为中间体用以制备通式(Ⅱ)的旋光的硫氮杂 -4(5H)-酮类及其类似物，美国专利说明书4.652.561、4.665.068和4.694.002号叙述了这类化合物，它们是已知的钙通道阻断剂，因而可用作治疗高血压和局部缺血的药物 式中R1、R2和Ar的定义同上。此处所用述语中，“C1-4烷基”是指含1至4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基等。“C1-4烷氧基”是指含1至4个碳原子的直链或支链低级烷氧基，例如甲氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基等。卤素是指四种卤原子溴、氯、氟和碘。式中用的实线(-)是指位于纸平面上方的取代基，虚线( )是指位于纸平面下方的取代基。按照本专利技术提供的方法，将下述通式(Ⅲ)的酯水解可制得式(Ⅰ)的化合物。 式中R1、R2和Ar的定义同上。要使式(Ⅲ)的酯水解，可大约在溶剂回流温度下，在往反应混合物中通入氩气(最好是氮气)的条件下，使式(Ⅲ)的酯与一种碱(如氢氧化钾，或最好用氢氧化钠)在极性、质子溶剂(如甲醇，或最好用乙醇)中反应1至10小时，并在室温下进一步反应12小时。如上所述，需要时可将制得的式(Ⅰ)的酸进一步转化为式(Ⅱ)的旋光的硫氮杂 -4(5H)-酮，转化方法最好在有机溶剂(如苯，甲苯，或更好是二甲苯的混合物)中、在接近溶剂的回流温度下、在往反应混合物中鼓入氮气和在有机酸催化剂(如对甲苯磺酸-水合物)存在的条件下，使式(Ⅰ)的酸反应大约5至30小时，得到以下通式(Ⅳ)的环化的化合物， 式中R1、R2和Ar的定义同上。或者不把式(Ⅰ)的酸分离出来，而将式(Ⅲ)化合物直接环化成式(Ⅳ)的化合物。下一步，使式(Ⅳ)化合物与通式(Ⅴ)的化合物反应，式中Z是卤素，最好是氯，该化合物为已知物。该反应是通过使式(Ⅳ)化合物的碱金属盐(如钠盐。最好是其钾盐)与式(Ⅴ)的氨基烷基卤化物(最好是氯化物)在极性有机溶剂(如乙酸甲酯，更好是乙酸乙酯)中、在大约40-80℃或在所用溶剂的回流温度(用乙酸乙酯作溶剂时此温度是77℃)下反应约10-30小时。该反应是在碱(如氢氧化钾，或最好是碳酸钾)存在下、在丙酮或乙酸低级的烷基酯中进行的。该反应的产物即以下通式(Ⅵ)化合物可通过常用的方法如结晶法分离出来， 式中R1、R2和Ar的定义同上。或者使式(Ⅳ)的化合物与各种氨基烷基卤化物反应，得到带氨基烷基侧链的化合物，如美国专利说明书4，652，561和4，694，002中所述，这些专利引在此处作为参考。式(Ⅵ)的化合物可与乙酐、或乙酰溴或乙酰氯反应而酰化，反应可在碱(如吡啶，三乙胺，或二甲苯胺)存在下，在室温或至多约115℃下进行，得到式(Ⅱ)的化合物， 式中R1、R2和Ar的定义同上。使用相应的反应物、通过上述方法可制得美国专利说明书4，665，068、4，552，695和4，652，561中所述的式(Ⅱ)化合物的类似物。美国专利说明书4，665，068和4，552，695在此引为参考。式(Ⅲ)的起始物是新的并且构成本专利技术的目的。它们可通过下述方法制备该方法包括第一步使下式(Ⅶ)的(-)-(1R，2S)-2-苯基-环己醇 与氯乙酰氯反应，制得式(Ⅷ)的化合物 该反应在碱性有机溶剂(如吡啶和二氯甲烷的混合物或更好的是4-二甲氨基吡啶和二氯甲烷的混合物)中、在回流下进行。式(Ⅶ)的化合物是已知的，并可按照本专利技术的实例所述方法制备。下一步，使式(Ⅷ)的化合物与通式(Ⅸ)的醛反应式中Ar的定义同上。得到通式(Ⅹ)和(Ⅺ)的化合物的混合物， 式中Ar的定义同上。式(Ⅸ)的醛是已知物，也可按已知方法制备。该反应在碱性试剂(如醇钠，或更好的是氢化钠)的存在下、在极性非质子溶剂(如乙醚，或更好的是四氢呋喃，其中可混入非极性有机溶剂如戊烷或烷)中进行。该反应在惰性气体(如氮气，或更好的是氩气)下进行。该反应在室温进行，但因它是放热的，故可达到较高温度，如55℃左右。可用常规的方法从上述反应混合物中将所需的立体异构体(Ⅹ)(即(2R、3S)-3-芳基环氧乙烷羧酸(1R，2S)-2-苯基环己基酯)与非所要求的式(Ⅺ)立体异构体分离开。在本专利技术的最佳实施例中，Ar是4-甲氧基苯基，所要求的式(Ⅹ)立体异构体从己烷-乙酸乙酯溶剂混合物中结晶出来，而相应的非所要求的立体异构体(Ⅺ)保留在溶液中，于是所要求的式(Ⅹ)立体异构体便可通过分级结晶法分离出来。使(2R，3S)-3-芳基环氧乙烷羧酸(1R，2S)-2-苯基环己基酯与以下的通式(Ⅻ)的邻-氨基-芳基-1-硫酚、最好在有机溶剂(如苯，或更好是甲苯)中、在溶剂回流温度左右反应大约一天，得到所需的式(Ⅲ)的酯， 式中R1和R2的定义同上。式(Ⅻ)的硫酚类是已知物，或可用已知方法制备。从上面的合成方案中可以看出，该合成包括使用式(Ⅷ)的手性助剂， 以得到式(Ⅹ)的具有特有立体化学的中间体， 式中Ar定义同上。该化合物再与式(Ⅻ)的硫酚缩合，生成下式(Ⅲ)的化合物， 式中R1，R2和Ar定义同上，星号所示位置上的两个碳原子具有特有的立体化学。式(Ⅹ)的空间结构上纯的环氧化物使得式(Ⅲ)的缩合物在星号位置具有特有的立体化学。用作手性助剂的式(Ⅻ)的旋光的醇的制备方法公开在J.K.Whitesell和R.M.Lawrence，chimia318，1986中，该文献在此引为参考。在氯化铜存在下，使苯基溴化镁在-40℃至-10℃下与氧化环己烯反应。该反应是通过在苯基溴化镁的乙醚或更好是四氢呋喃(其中已经加入氯化铜)溶液中滴加氧化环己烯而完成的。所生成的(±)-反-2-苯基环己醇可以通过常用的方法(如萃取和结晶法)分离出来。下一步，使(±)-反-2-苯基环己醇与氯乙酰氯在碱性溶剂(如二氯甲烷和吡啶的混合物，或更好的是4-二甲氨基吡啶和二氯甲烷的混合物)中，在回流状态下反应。所得氯乙酸(±)-反-2-苯基环己基酯(式Ⅷ′)可通过常用的方法(如萃取后蒸馏有机层)分离出来， 下一步，也是本专利技术的另一个方面，在0.5-5小时内分批将催化量的脂酶加到PH约7.5的含氯乙酸(±)-反-2-苯基环己基酯去离子水中。所用的脂酶选自几种这一类可用的水解酶。使用微生物脂酶较好，最好使用由萤光假单胞菌得到的脂酶，也叫P-30Amano。然后加入一种碱，如氢氧化钾或更好的是氢氧化钠。得到的式(Ⅶ)的化合物，它可用二氯甲烷提取、然后用石油醚分级结晶法得到， 制成以下通式(Ⅱa)的硫氮杂 -4(5H)-酮类较好， 式中R1′是氢或氯，R2′是氢，或R1′和R2′和与它们相连的苯环结合起来成为萘。制成(+)-(2S，3S)-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-5--9-氯-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂 -4(5H)-酮更好。制成(+)-(2S，3S)-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-5--2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂 -4(5H)-酮还要更好些。制成(+)-(2S，3S)-3-乙酰氧基本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备下列通式（Ｉ）的酸的方法＊＊＊Ｉ式中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］各自独立地是氢，Ｃ↓［１－４］烷基，Ｃ↓［１－４］烷氧基，卤素，三氟甲基或硝基，或Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］与和它们相连的苯环合在一起成为萘，Ａｒ是未取代的或由一至三个下述取 代基取代的苯基，这些取代基是Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基和卤素，该方法包括在极性质子溶剂中使通式（Ⅲ）的化合物与碱反应而发生水解反应，＊＊＊ＩＩＩ式中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ａｒ的定义如上述。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：戴维卢埃林科芬，普拉迪普巴尔克里什纳马丹，艾伦许瓦兹，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]