4(3H)-氧代-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶衍生物的制备方法技术

Ｎ－〔－（Ｎ－〔２－氨基－（４（３Ｈ）－氧代一５，６，７，８－四氢吡啶并－６－基甲基）—氨基苯甲酰基〕－Ｌ谷氨酸的衍生物是抗仲瘤药剂这类化合物可通过水解相应的化合物（其中２－氨基和谷氨酸羟基是被保护着的）来制备。（*该技术在2007年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及N-[4-(N-(2-氨基-4(3H)-氧代-5，6，7，8-四氢吡啶并-[2，3-d]嘧啶-6-基甲基]氨基)苯甲酰基]-L-谷氨酸的衍生物(这些衍生物是抗肿瘤药剂)及它们的制备和应用，以及在这些衍生物的制备中有用的中间物。叶酸抗代谢物氨基蝶呤和氨甲蝶呤(也称为10-甲基氨基蝶呤)是抗肿瘤药剂，这些化合物抑制包括叶酸的代谢衍生物的酶促转化作用。例如氨甲蝶呤抑制二氢叶酸还原酶(它是一种由二氢叶酸盐还原成四氢叶酸盐所必需的酶)而二氢叶酸是在用胸苷酸合成酶使2-脱氧尿苷酸转化为胸苷酸时形成的。已经合成了叶酸的及氨基蝶呤的其他衍生物并已作为抗代谢物进行了试验。在这些化合物中即在分子中通常为亚氨基或次氮基占据的位置上分别为亚甲基或次甲基所占据的化合物。这些化合物具有不同程度的代谢拮抗活性。10-脱氮杂氨基蝶呤具有高度的活性(Sirotak等人，癌症治疗报告书，1978，62，1047)而5-脱氮杂氨基蝶呤则具有与氨甲蝶呤相似的活性(Taylor等人，有机化学杂志，1983，48，4852)。据报告8，10-二脱氮杂氨基蝶呤具有活性(美国专利第4,460,591号)而5，8，10-三脱氮杂氨基蝶呤显示抗小鼠L1210白血病的活性(Yan等人，杂环化学杂志，1979，16，541)。另一方面10-脱氮杂叶酸却没有显示出显著的活性(Struck等人，医药化学杂志，1971，14，693)而5-脱氮杂叶酸仅有微弱的细胞毒性。8，10-二脱氮杂叶酸作为二氢叶酸还原酶抑制剂仅有一定程度的效力(De Graw等人，“蝶啶的化学和生物学”，Elsevier，1979，229)而5，8，10-三脱氮杂叶酸也仅仅显示出一定程度的抗小鼠L1210白血病的活性(Oatis等人，医药化学杂志，1977，20，1393)。在医药化学杂志，28∶7，914(1985)中Taylor等人发表了5，10-二脱氮杂氨基蝶呤和5，10-二脱氮杂-5，6，7，8-四氢氨基蝶呤以及相应的5，10-二脱氮杂蝶呤衍生物。本专利技术涉及(i)4(3H)-氧代-5，6，7，8-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶类的化学式如下 式中R1是氢、甲基、乙基、或R5CO-在此基团中R5是氢或具有1至6个碳原子的烷基；标有*符号的碳原子的构型是L型；(ii)此化学式的互变异构体；(iii)它的可做药用的盐。本专利技术也涉及这类化合物的制备方法和在这些制备中有用的中间物，并涉及在抗肿瘤中应用这些化合物的组合物及方法。本专利技术的化合物是5，6，7，8-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶杂环的衍生物，此杂环上的原子其位次编号如下 化学式I的化合物与相应的4-羟基化合物之间存在着互变异构平衡 为了方便起见，上述用4(3H)-氧代的形式来描述而且本说明书中全部应用相应的命名原则，应该理解在每一种情况下这一名词包括互变异构的3，4-脱氧-4-羟基式。在谷氨酸链上，标有*号的碳原子的绝对构型是L型，与在丙氨酸上的相应的α-碳原子的绝对构型相同。在5，6，7，8-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶环系统的6-位上的碳原子也是一个手性中心，导致产生d，L-和1，L-非对映异构体，这两种形式的异构体(当应用色谱法时，可用机械方法将它们分离)也包括在本专利技术的范围内。本专利技术包括可作医药用的盐类，这些盐类要未与酸形成(包括在8-位上的氮原子上形成的盐)要未与碱形成(包括在谷氨酸残基上的羧酸基团上形成的盐)。与碱形成的盐类包括碱金属、碱土金属、无毒性金属、铵、取代的铵等的盐类，例如钠、钾、锂、钙、镁、铝、锌、铵、三甲铵、三乙铵、三乙醇铵、吡啶鎓、取代的吡啶鎓等等。与酸形成的盐类包括可作医药用的、无毒的酸加成盐类，例如由(i)无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等等所成的盐，(ii)有机羧酸，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丁二酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、4-苯氧基苯甲酸、2-乙酸氧基苯甲酸、4，4′-亚甲基双(3-羟基-2-萘酸)、烟酸或异烟酸、和(iii)有机磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙基-1，2-二磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或萘-2-磺酸。本专利技术的化合物作为一种底物对应用于叶酸特别是叶酸代谢衍生物的一种或几种酶有作用。本专利技术的化合物可由下式的2-氨基-4(3H)-氧代-5，6，7，8-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶基-L-谷氨酸衍生物的第一步水解或氢解而制得 式中R1的定义如前；R2和R3是相同或不相同的羧酸保护基团；R4是一种氨基保护基团；而标有*号的碳原子构型是L型。保护基包括R2、R3和R4而对于除去它们的反应，在文献中已有叙述例如在以下文献中“有机化学的保护基团”Plenum出版，伦敦和纽约(1973)；Greene，“在有机合成中的保护基团“Wiley，纽约(1981)；“肽”第1卷，Schroder和Lubke，Academic出版，伦敦和纽约(1965)；“有机化学方法”Houben-Weyl，第4版，15/I卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart(1974)。羧酸保护基团理论上可以是例如由具有1至6个碳原子的低级烷醇得到的酯，包括在1-位上有侧链的和由一个或多个芳香基团(如苯基)或由卤素或烷氧基取代的酯，例如甲基、乙基、叔丁基、苄基、4-硝基苄基、二苯基甲基、甲氧基甲基取代的以及类似的酯类。也可以使用正硅烷酯类如三甲基硅烷酯。氨基保护基包括脂酰基，特别是2至6个碳原子的烷酰基、烷氧羰基(它们可以被卤素、烷氧基或苯基取代)；例如乙酰基、新戊酰基、2，2，2-三氯乙酰基、苯甲酰基、叔丁氧羰基、4-硝基苄氧基羰基等等。水解作用是在正常的温度下利用稀碱水溶液(例如0.1-0.3N碱金属的氢氧化物水溶液)，任选地在一种与水混溶的有机溶剂如甲醇、乙醇、四氢呋喃、二甲基甲酰胺等等或一种酸例如三氟乙酸存在下进行。如果有-N′-COR5基团存在的话，应用酸或强碱将导致水解作用发生。可以观察到分子的谷氨酸部分的某些外消旋作用。水解作用所形成的初步产物是双阳离子谷氨酸盐，而使用酸性如乙酸或0.5N盐酸进行酸化调节pH值，则此谷氨酸盐很易变为游离酸而测定出来。得到的产物通常是高熔点的结晶或微结晶固体。另一方面，化学式I的化合物的制备，正如可由化学式II的谷氨酸中间物来制备那样，可由化学式III的吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物的氢化作用来制备 在式中R1的定义如前；R2′、R3′、各是氢或一种羧酸保护基，其定义与上述的R2和R3相同而R4是氢或一种氨基保护基团，其定义与上述R4相同。氢化作用是在一种酸性介质中在一种贵金属催化剂如铂、钌或铑(包括它们的氧化物以及它们的截体)存在下进行的。而以氧化铂做催化剂较好。反应时间、温度、压力的选择是以能使吡啶环还原(不包括嘧啶环)为准。例如当应用氧化铂为催化剂在室温下在氢压力为50至60磅/英寸2时约反应15分钟即可得到所需的产品。当R2′、R3′和R4′是氢时，其还原的产物是化学式I的化合物。如果R2′、R3′和R4′都不是氢则产物是化学式II的化合物。化学式III的化合物是已知的或可用通常的方法制备。例如可以用适当的试剂处理2-氨基-4(3本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备下面化学式的化合物及其互变异构体的方法＊＊＊式中：Ｒ↑［１］是氢或Ｒ↑［５］ＣＯ－Ｒ↑［５］是氢或具有１至６个碳原子的烷基，标有＊号的碳原子的构型是Ｌ型。该方法包括水解下式的化合物＊＊＊式中：Ｒ↑［１］的 定义如上，Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］是相同或不相同的羧酸保护基团，Ｒ↑［４］是氨基保护基团。

【技术特征摘要】
US 1987-4-20 040,330;US 1986-6-30 879,9351.制备下面化学式的化合物及其互变异构体的方法式中R1是氢或R5CO-R5是氢或具有1至6个碳原子的烷基，标有*号的碳原子的构型是L型。该方法包括水解下式的化合物式中R1的定义如上，R2和R3是相同或不相同的羧酸保护基团，R4是氨基保护基团。2.根据权利要求1的方法，其中R1是氢，R2和R3分别是具有1至6个碳原子的烷基而R4是具有2至6个碳原子的烷酰基。3.根据权利要求2的方法，其中R2和R3分别是乙基，而R4是乙酰基。4.根据权利要求2的方法，其中R2和R3分别是乙基，而R4是新戊酰基。5.根据权利要求1的方法，其中R1是甲酰基，R2和R3分别是具有1至6碳原子的烷基而R4是具有2至6个碳原子的烷酰基。6.根据权利要求5的方法，其中R2和R3分别是乙基，而R4是乙酰基。7.根据权利要求5的方法，其中R2和R3分别是乙基，而R4是新戊酰基。8.根据权利要求1的方法，其中R1是乙酰基，R2和R3分别是具有1至6个碳原子的烷基而R4是具有2至6个碳原子的烷酰基。9.根据权利要求8的方法，其中R2和R3分别是乙基，而R4是乙酰基。10.根据权利要求8的方法，其中R2和R3分别是乙基，而R4是新戊酰基。11.制备由一组化合物中挑选出的化合物的方法，该组化合物包括(i)具有下面化学式的4(3H)-氧代-5，6，7，8-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶类化合物式中R1是R5CO-R2′和R3′是氢或者是相同或不相同的羧酸保护基团，R4′是氢或一种氨基保护基团，R5是氢或具有1至6个碳原子的烷基，而标有*号的碳原子的构型是L型，(ii)上述化合物的互变异构体，该方法包括用化学式为R5COOH的酸(其中R...

【专利技术属性】
技术研发人员：爱德华C泰勒，乔治彼得比尔兹利，石全，詹姆斯M汉比，
申请(专利权)人：普林斯顿大学托管委员会，
类型：发明
国别省市：US[美国]