CarquinostatinA化合物在制备治疗炎症性肠病的药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种CarquinostatinA化合物或其药用盐在制备治疗炎症性肠病的药物中的应用，所述CarquinostatinA化合物的结构如下所示：本发明专利技术的CarquinostatinA化合物作为小分子化合物对炎症性肠病具有显著的治疗作用，具有毒性低，疗效显著的特征。因此，CarquinostatinA化合物可作为炎症性肠病这一重大疾病的先导化合物，具有重要的开发前景和临床应用价值，也为进一步探究IBD发病的机制，提供了科学依据。提供了科学依据。提供了科学依据。

【技术实现步骤摘要】
Carquinostatin A化合物在制备治疗炎症性肠病的药物中的应用


[0001]本专利技术属于医药
，具体的说，涉及一种Carquinostatin A化合物在制备治疗炎症性肠病的药物中的应用。

技术介绍

[0002]炎症性肠病(Inflammatory bowel disease，IBD)是一类由遗传、免疫、感染、环境及饮食习惯等多种因素所致的特异性自身免疫反应，包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)和克罗恩病(Crohn
’
s disease，CD)，其主要特征是肠道炎症和上皮损伤。UC局限于结肠，而CD的特征是从口腔到肛门的胃肠道不连续地受累，导致狭窄、脓肿、穿透邻近器官或肛周皮肤的瘘管。近30年间，中国IBD的患病人数增加了54.3％，患病率上升了34.5％，已成为威胁公众健康的一大疾病。
[0003]一般认为免疫异常激活是触发IBD的关键因素之一，目前临床治疗靶点大多基于免疫抑制。免疫系统根据介导炎症的功能分为促炎和抗炎两类，如巨噬细胞分为促炎M1型和抗炎M2型，主要根据细胞表面标志物的表达水平和分泌的细胞因子共同决定其功能。研究发现IBD患者表现出固有细胞因子的升高，如IL
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6、IL
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1β、IL
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18等，这些炎症因子的释放，可是肠道组织和巨噬细胞中caspase
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1活性增加，从而触发细胞焦亡。
[0004]IBD目前主要的治疗药物有5
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氨基水杨酸、糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂。全球范围内，治疗IBD药物品种匮缺，创新药物研究进展缓慢，仅有的5类治疗药物总体临床缓解率都不超过50％。目前主流的治疗药物包括常规治疗(氨基水杨酸盐、糖皮质激素、免疫抑制剂、抗生素)和生物制剂(抗TNFα单克隆抗体)。常规治疗中，氨基水杨酸盐用于轻中度IBD的活动期和维持治疗，糖皮质激素用于中重度IBD的活动期治疗，由于常引起严重不良反应故不适于维持治疗；免疫抑制剂用于中重度IBD的活动期和维持治疗，抗TNFα用于激素和免疫抑制剂无效者。从安全性上看，现有IBD治疗药物可导致一系列感染、肿瘤、血液系统、自身免疫性不良反应；从疗效上看，常规治疗虽能改善症状，但复发率高且对重症患者疗效不佳；抗TNF
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α使用者中，约30％无应答，应答者中每年10％患者失效。多种新型生物制剂的涌现为IBD的治疗提供了新的选择，如新型抗TNF
‑
α、黏附因子抑制剂、S1P受体调节剂、Janus激酶抑制剂和MAPK抑制剂等，安全性和有效性仍需扩大规模临床试验加以评估。总体而言，目前IBD治疗药物的临床缓解率都不超过50％。因此研发副作用小、靶点明确且疗效显著的新型小分子药物，仍是IBD创新药物研发的重要方向。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是提供一种CarquinostatinA化合物在制备治疗炎症性肠病的药物中的应用。
[0006]为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：
[0007]本专利技术的第一方面提供了一种CarquinostatinA化合物或其药用盐在制备治疗炎
症性肠病的药物中的应用。
[0008]所述Carquinostatin A(CQS)化合物的结构(Swithching Prenyl Donor Specificities in Squalene Synthase
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Like Aromatic Prenyltransferases from Bacterial Carbazole Alkaloid Biosynthesis.Yaoyao Shen,Liu Zhang,MingYang,Ting Shi,Yongzhen Li,Lei Li,YiYu,Hai Deng,Hou
‑
Wen Lin,andYongjun Zhou.ACS Chem Biol.2023,18(1):123
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133.)如下所示：
[0009][0010]所述治疗炎症性肠病的药物是以Carquinostatin A化合物作为唯一活性成分，或CarquinostatinA化合物与药学上允许的至少一种辅料构成药物组合物。
[0011]所述CarquinostatinA化合物可以制成药物制剂。
[0012]所述药物制剂的剂型选自液体药剂、片剂或胶囊剂。
[0013]所述药物制剂的给药方式为口服、静脉注射、腹腔注射或灌肠。
[0014]本专利技术分别从整体动物和细胞实验证实，CarquinostatinA化合物能够有效治疗炎症性肠病，具体如下：从动物实验中可以得出，CarquinostatinA化合物对以DSS诱导的炎症性肠病模型有显著的治疗作用，能够有效减缓小鼠体重的下降和小鼠结肠的缩短；有效减少炎症细胞的浸润，降低肠道损伤，对上皮粘膜屏障具有显著的保护作用，增加肠道中杯状细胞的表达，促进杯状细胞MUC2、Cldn2、Ocln紧密连接蛋白基因的表达；对血清和肠道中释放的炎症因子TNFα、IL
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6具有显著的抑制作用，从而减轻或减缓IBD的病程；Carquinostatin A化合物对小鼠肝、肺、肾等器官没有显著影响，说明该化合物无显著毒性。从细胞学实验中可以得出，Carquinostatin A化合物抑制LPS诱导RAW264.7小鼠巨噬细胞中NF
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κB、MAPKs、PI3K/AKT等信号通路，从而抑制炎症因子的释放；此外，CarquinostatinA化合物对LPS诱导的“Caco
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2/THP
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1”共培养体外肠炎模型有显著抑制作用，能够有效降低细胞中LDH的释放，减缓细胞损伤，同时还能够有效抑制细胞上清中炎症因子的表达，说明CarquinostatinA化合物能够通过降低炎症因子的表达，从而减缓体外IBD模型的损伤。这些结果证明，CarquinostatinA化合物确实能够有效治疗IBD，因此可用来制备治疗IBD或其他炎症免疫疾病的药物。
[0015]由于采用上述技术方案，本专利技术具有以下优点和有益效果：
[0016]本专利技术的CarquinostatinA化合物作为小分子化合物对炎症性肠病具有显著的治疗作用，具有毒性低，疗效显著的特征。因此，CarquinostatinA化合物可作为炎症性肠病这一重大疾病的先导化合物，具有重要的开发前景和临床应用价值，也为进一步探究IBD发病的机制，提供了科学依据。
附图说明
[0017]图1是CarquinostatinA化合物减缓DSS诱导IBD的小鼠体重降低示意图。
[0018]图2是CarquinostatinA化合物抑制DSS诱导IBD的小鼠结肠缩短示意图。
[0019]图3是CarquinostatinA化合物改善DSS诱导IBD的小鼠肠道屏障功能示意图。
[0020]图4是C本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种CarquinostatinA化合物或其药用盐在制备治疗炎症性肠病的药物中的应用，其特征在于，所述CarquinostatinA化合物的结构如下所示：2.根据权利要求1所述的CarquinostatinA化合物或其药用盐在制备治疗炎症性肠病的药物中的应用，其特征在于，所述治疗炎症性肠病的药物是以CarquinostatinA化合物作为唯一活性成分，或CarquinostatinA化合物与药学上允许的至少一种辅料构成药物组合物。3.根据权利要求1所述的Carquinost...

【专利技术属性】
技术研发人员：林厚文，胥静，周永军，顾智淳，沈瑶瑶，彭文瑞，
申请(专利权)人：上海交通大学医学院附属仁济医院，
类型：发明
国别省市：