新的合成方法和中间产物生成了这样的胍类象ａｎｔｉ－ｄｉａｂｅｔｉｃ化合物ｌｉｎｏｇｌｉｒｉｄｅ，包括用过氧化氢氧化硫脲（Ⅱ）生成一种磺酸（Ⅰ），随后用吗啉与磺酸反应生成羟亚胺基酰胺（Ⅲ）．（*该技术在2006年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术包括胍化合物防治糖尿病药LINOGLIRIDE(林哥里锐)或N-(1-甲基-2-吡咯烷基叉)-N’-苯基-4-吗啉羧亚胺基酰胺N-(1-methyl-2-pyrrolidinylidene)-N’-phenyl-4-morpholinecarboximidamide的合成方法、合成步骤和中间产物。Linogliride丁烯二酸盐(CAS注册号78782-47-5)是降血糖药。在美国专利4，211，867上可以见到。这项专利技术的优点是用比较安全和容易操作的副产品及试剂使产量高，合成容易而且快。在美国专利4，211，867栏11里讲到的方法是先用以N-取代的硫脲与烷基化合物作用，产生相应的烷基硫化合物，制成N，N'-双取代的胍的中间产物，然而再把这个中间产物与胺作用排出硫醇。上述方法的缺点是要除去和处理有气味的硫醇。硫脲的氧化反应，在美国专利4，210，658、4，265，896和4，381，395。美国专利1，587，258。一九六六年二月三日公布的苏联专利173，803和一九六九年W.Walter和G.Randau在Liebigs Ann.Chem.722，98～109页上都可以找到。本方法设计采用钼催化剂Na2MoO4和氧化剂H2O2氧化N-芳基硫脲，高产N-芳基甲脒磺酰酸。已发现这种磺酰酸是制备胍如N-苯基-4-吗啉羧亚胺基酰胺的优良中间体。这种中间本身是制备linogliride的前身。这专利技术按照下面反应图解可制造结构式(Ⅴ)的N-(1-甲基)-2-吡咯烷基叉)-N'-芳基-4-吗啉羧亚胺基酰胺包括linogliride。 在上面结构式里，R是苯基;亚甲二氧基苯如2，3-或3，4-亚甲二氧基苯;用1，2或3个从卤族氟、氯、溴或碘中选出的苯基取代物低级烷基如C1-4烷基，包括甲基、乙基和叔丁基，和低级烷氧基如C1-4低级烷氧基，包括甲氧基和乙氧基;或用小数量的基团的苯基取代物如二苯胺、甲基乙胺、二乙胺、低级烷酰胺如C1-4烷酰胺，包括乙酰胺，低级烷基脲如C1-4烷基脲，包括甲基脲和乙基脲、3氟甲基、羟基、苄氧基，低级烷酰氧基如C1-4烷酰氧基，包括乙酰氧基，低级烷酰如C1-4烷酰，包括乙酰基和硝基。单个苯基的取代作用可能在2，3或4位置，同时2或3取代作用可能在同一部分的2，3取代作用任何可利用的位置。在特殊情况，R是苯基或被氟原子取代的苯基，如4-氟或一个甲基团如2-甲基。结构式(Ⅳ)的化合物，是在美国专利4，211，867中所说的1-甲基-2-吡咯烷酮一种内酰胺盐。结构式(Ⅳ)的内酰胺氟硼酸盐中的Y是BF-4。这是一种一般都知道的东西，可以按照下列文献中叙述的步骤制得。如加拿大专利Nos.850，116和950464;美国专利No.3，876，658;Ber.89，2063页(1956);和Org.synth.46，113，120(1966)。结构式(Ⅳ)的内酰胺磺化氟盐里面的Y-，是OSO2F-，用与上面同样的制备方法，一般用1-甲基-2-吡咯烷酮与适当的3-烷基氧氟硼酸盐如(CH3CH2)3OBF4或甲基氟磺酸盐作用得到相应的内酰胺盐。这个反应最好在0℃到常温在惰性气体(如氮、氩)里干燥大气下进行。在惰性的无水的低级卤代烃溶剂如氯仿、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷(最好)等里进行，另外一些惰性的无水醚类有机溶剂也可以用，如乙醚、二噁烷、四氢呋喃(THF)、1，2-二甲氧基乙烷等。芳香烃如苯、甲苯、二甲苯等;另外，相当物α-低烷基硫内酰亚胺醚里的X是S-低级烷基。可以按照R.Gompper和W.Elser编《有机化学合成》Coll.Vol.V，P.780～783的步骤，用P2S5与1-甲基-2-吡咯烷硫酮反应而制备，产生1-甲基-2-吡咯烷硫酮。这个硫内酰胺用低级烷基试剂如甲基碘、甲基氟磺酸盐、二甲基硫酸盐、甲基磺酸盐、甲基磺酰盐等处理，生成物2-低级烷基硫内酰亚胺醚是所要求的盐。结构式(Ⅳ)化合物还有一个制备方法。按照Bredereck et al.，Chem.Ber.96，1350(1963)叙述的反应情况，是以1-甲基-2-吡咯烷硫酮和二甲基硫酸酯相互作用，产生相应的甲基硫酸酯盐。这个反应最好在无水惰性有机溶液如芳香烃的苯、甲苯、二甲苯等里进行。醚如四氢呋喃、二噁烷等或卤碳化合物如1，2-二氯乙烷、氯仿等。另外，还有以甲基硫酸酯盐反应激活1-甲基-2-吡咯烷酮的方法。结构式(Ⅳ)，X是-OCH3和Y是OSO3CH-3带一个碱金属低级醇盐，最好是甲醇钠或乙醇钠，在相应的低级醇溶剂中，按照H.Bredereck，et al.，Chem.Ber.，97，3081-3087(1964)叙述的反应情况，产生相应的乙缩醛内酰胺。另一个激活结构式(Ⅳ)的内酰胺的例子是氯盐。那里面X是Cl和Y是Cl-。这氯盐是按照W.Jentzsch和M.Seefelder，Chem.Ber.，98，274(1965)，用光气(ClCOCl)或亚硫酰(二)氯24A(SOCl2)活化1-甲基-2-吡咯烷酮，很快得到。分别散发出CO2或SO2。在a)步里，把结构式(11)的N-芳基硫脲用H2O2和钼(Ⅵ)作催化剂，氧化成结构式(Ⅰ)的N-芳基甲脒磺酸。在这反应中，MO的氧化状态将有变化，催化剂特别成了结构式为QMoO4的钼酸盐。其中Q是带一个+1价的两个离子或者是带+2价的一个离子。专用的钼催化剂包括H2MoO4、(NH4)2MoO4或Na2MoO4。这些催化剂包含水合物和别的溶剂化物如Na2MoO4·2H2O和H2MoO4·H2O。已经发现在a)步骤作用钼(Ⅵ)催化剂可以得到超量的最后的和中间的产品。否定了认为其他的催化剂如钨或铬，也有同等作用的说法。过氧化氢在a)步里使用含水量为溶液重量10～90%的水溶液作30%的溶液重量，尽管可以用别的过氧化氢材料的如过乙酸。氧化反应需要过氧化氢稍高于3个当量并且反应在0～80℃下进行。最好这反应分两段进行ⅰ)当温度在0～15℃，加入过氧化氢ⅱ)加入过氧化氢之后，温度从15℃升到80℃。当加入H2O2时，温度从5～10℃氧化反应的效果最好。加入H2O2的速度大约在加入H2O2量的2/3后增加一次。当加入过氧化物观察到反应混合物颜色从白到绿或蓝的变化，这是正常的。加完H2O2，可用反应放热，使温度升高到最大，约80℃，这时颜色将回复到灰白色。最好是使最高温度约为60℃，约40℃更好。改进这个过程的办法是，约在0～15℃时加入H2O2的最初两个当量，然后把冷却浴拿开，使温度升高到约30至50℃，即加入最后的当量溶液时，使温度维持在40℃左右。为了防止反应混合溶液结冰，可在溶液里加入些氯化钠或别的惰性盐。可按照A.W.Hoffman在J.Fortschrite chemie349(1858)和Comp.Rend.47 424在BeilsteinHauptwerke，Volume 12，454页中所讲的方法，使相应的芳基异硫氰酸盐同阿姆尼亚起反应制出结构式(Ⅱ)的起始物硫脲。结构式R-N＝C＝S的芳基异硫氰酸盐，其中有很多人们都知道，按照在文献中报导的制造异硫氰酸盐的广泛方法可以制得。例如，它们可以从M.Bogemann et 本文档来自技高网...
【技术保护点】
合成结构式（Ⅰ）的Ｎ—芳基甲脒磺酸的方法，＊＊＊（Ⅰ）其特征在于其中，Ｒ是苯基，亚甲二氧基苯基，苯基由１—３个取代基置换，每个取代基都是选择含有囟素，低烷基，低烷氧基的基团或选用含二甲基胺基，甲基乙胺基，二乙胺基，低链烷醇胺基，低级 烷硫基，三氟甲基，羟基、苄氧基、低级烷酰基，低链烷醇基和硝基的基团，该方法包括在钼催化剂的存在下，用过氧化氢氧化Ｎ—芳基硫脲，其通式（Ⅱ）如下：＊＊＊（Ⅱ）。
【技术特征摘要】
US 1985-3-15 7119481.合成结构式(Ⅰ)的N-芳基甲脒磺酸的方法，其特征在于其中，R是苯基，亚甲二氧基苯基，苯基由1-3个取代基置换，每个取代基都是选择含有囟素，低烷基，低烷氧基的基团或选用含二甲基胺基，甲基乙胺基，二乙胺基，低链烷醇胺基，低级烷硫基，三氟甲基，羟基、苄氧基、低级烷酰基，低链烷醇基和硝基的基团，该方法包括在钼催化剂的存在下，用过氧化氢氧化N-芳基硫脲，其通式(Ⅱ)如下2.按权利要求1的方法，其中R是苯基或用一个氟原子或甲基基团置换苯基。3.按权利要求2的方法，其中R是苯基。4.按权利要求1的方法，其中提到的钼催化剂是一种化学式为QMoO的钼酸盐，Q是带+1价的两个离子，或是带+2价的一个离子。5.按权利要求4的方法，其中提到的钼催化剂是QMoO4，Q是NH4，H2或Na2。6.按权利要求5的方法，其中提到的钼催化剂是Na2MoO4·2H2O。7.按权利要求1的方法，其中提到的氧化是分下面两步进行的(1)在添加过氧化氢时，温度约为0-15℃;和(2)在加完过氧化氢后，温度约为15-80℃。8.按权利要求1的方法，其中提到的氧化是分下面两步进行的(ⅰ-a)在添加约2当量的过氧化氢的过程中，温度约为0-15℃;和(ⅱ-b)在添加第3当量的过氧化氢的过程中，温度约为30-50℃时。9...
【专利技术属性】
技术研发人员：辛西娅安妮马里安洛夫，詹姆斯纳尔逊普兰车，
申请(专利权)人：麦克尼拉布公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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