【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】降低APOCIII表达的方法
[0001]序列表
[0002]本申请连同序列表一起以电子格式提交。序列表提供为在2021年9月23日创建的名称为BIOL0406WOSEQ_ST25.txt的文件，所述文件的大小为8KB。电子格式的序列表的信息以全文引用的方式并入本文中。
[0003]领域
[0004]本文提供了施用ISIS 678354以改善有需要的人类受试者的家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)、家族性部分性脂肪营养不良(FPL)、严重高甘油三酯血症(SHTG)、降低有需要的人类受试者的APOCIII RNA或降低有需要的人类受试者的APOCIII蛋白的方法。在某些情况下，方法可用于改善FCS、FPL或SHTG的至少一种症状。FCS的此类症状包括但不限于乳糜微粒严重升高(严重乳糜微粒血症)和TG水平极度升高(总是达到远高于1000mg/dL，并且经常上升至高达10,000mg/dL或更高；严重高甘油三酯血症)伴有腹痛发作、身体疲劳、思维困难、腹泻、复发性急性胰腺炎、发疹性黄色瘤、视网膜脂血症和肝脾肿大。
技术介绍
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【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种改善有需要的人类受试者的家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用治疗有效量的根据以下化学结构的化合物：法包括向所述人类受试者施用治疗有效量的根据以下化学结构的化合物：或其盐。2.如权利要求1所述的化合物，所述化合物为钠盐或钾盐。3.一种改善有需要的人类受试者的FCS的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用治疗有效量的根据以下化学结构的化合物：
4.一种改善有需要的人类受试者的FCS的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用治疗有效量的化合物，其中所述化合物包含具有以下化学符号(5
’
至3
’
)的经修饰寡核苷酸：A
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G
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C
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A
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e
(SEQ ID NO:3)；其中，A＝腺嘌呤核碱基，mC＝5
‑
甲基胞嘧啶核碱基，G＝鸟嘌呤核碱基，T＝胸腺嘧啶核碱基，e＝2
’‑
OCH2CH2OCH3修饰的核糖基糖部分，d＝2
’‑
β
‑
D
‑
脱氧核糖基糖部分，并且s＝硫代磷酸酯核苷间键，并且其中所述经修饰寡核苷酸具有由以下结构表示的5
’‑
三己基氨基
‑
(THA)
‑
C6GalNAc3端帽，其中磷酸基团连接至5'
‑
核苷的5'
‑
氧原子：
5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中FCS的至少一种症状得到改善。6.如权利要求5所述的方法，其中所述至少一种症状包括乳糜微粒严重升高和TG水平极度升高(总是达到远高于1000mg/dL并且经常上升至高达10,000mg/dL或更高)伴有腹痛发作、身体疲劳、思维困难、腹泻、复发性急性胰腺炎、发疹性皮肤黄色瘤和肝脾肿大，或其组合。7.一种降低有需要的人类受试者的APOCIII RNA的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用治疗有效量的根据以下化学结构的化合物：
或其盐。8.如权利要求7所述的化合物，所述化合物为钠盐或钾盐。9.一种降低有需要的人类受试者的APOCIII RNA的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用治疗有效量的根据以下化学结构的化合物：10.一种降低有需要的人类受试者的APOCIII RNA的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用治疗有效量的化合物，其中所述化合物包含具有以下化学符号(5
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至3
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)的经修饰寡核苷酸：A
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(SEQ ID NO:3)；其中，A＝腺嘌呤核碱基，mC＝5
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甲基胞嘧啶核碱基，G＝鸟嘌呤核碱基，T＝胸腺嘧啶核碱基，e＝2
’‑
OCH2CH2OCH3修饰的核糖基糖部分，d＝2
’‑
β
‑
D
‑
脱氧核糖基糖部分，并且s＝硫代磷酸酯核苷间键，并且其中所述经修饰寡核苷酸具有由以下结构表示的5
’‑
三己基氨基
‑
(THA)
‑
C6GalNAc3端帽，其中磷酸基团连接至5'
‑
核苷的5'
‑
氧原子：11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为50mg。12.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为60mg。13.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为70mg。14.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为80mg。15.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为以下中的任一者：40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg和100mg。16.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为以下中的任一者：约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg和约100mg。17.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为以下中的任一者：40.0mg、40.1mg、40.2mg、40.3mg、40.4mg、40.5mg、40.6mg、40.7mg、40.8mg、40.9mg、41.0mg、41.1mg、41.2mg、41.3mg、41.4mg、41.5mg、41.6mg、41.7mg、41.8mg、41.9mg、42.0mg、42.1mg、42.2mg、42.3mg、42.4mg、42.5mg、42.6mg、42.7mg、42.8mg、42.9mg、43.0mg、43.1mg、43.2mg、43.3mg、43.4mg、43.5mg、43.6mg、43.7mg、43.8mg、43.9mg、44.0mg、44.1mg、44.2mg、44.3mg、44.4mg、44.5mg、44.6mg、44.7mg、44.8mg、44.9mg、45.0mg、45.1mg、45.2mg、45.3mg、45.4mg、45.5mg、45.6mg、45.7mg、45.8mg、45.9mg、46.0mg、46.1mg、46.2mg、46.3mg、46.4mg、46.5mg、46.6mg、46.7mg、46.8mg、46.9mg、47.0mg、47.1mg、47.2mg、47.3mg、47.4mg、47.5mg、47.6mg、47.7mg、47.8mg、47.9mg、48.0mg、48.1mg、48.2mg、48.3mg、48.4mg、48.5mg、48.6mg、48.7mg、48.8mg、48.9mg、49.0mg、49.1mg、49.2mg、49.3mg、49.4mg、49.5mg、49.6mg、49.7mg、49.8mg、49.9mg、50.0mg、50.1mg、50.2mg、50.3mg、50.4mg、50.5mg、50.6mg、50.7mg、50.8mg、50.9mg、51.0mg、51.1mg、51.2mg、51.3mg、51.4mg、51.5mg、51.6mg、51.7mg、51.8mg、51.9mg、52.0mg、52.1mg、52.2mg、52.3mg、52.4mg、52.5mg、52.6mg、52.7mg、52.8mg、52.9mg、53.0mg、53.1mg、53.2mg、53.3mg、53.4mg、53.5mg、53.6mg、53.7mg、53.8mg、53.9mg、54.0mg、54.1mg、54.2mg、54.3mg、54.4mg、54.5mg、54.6mg、54.7mg、54.8mg、54.9mg、55.0mg、50.0mg、50.1mg、50.2mg、50.3mg、50.4mg、50.5mg、50.6mg、50.7mg、50.8mg、50.9mg、51.0mg、51.1mg、51.2mg、51.3mg、51.4mg、51.5 mg、51.6 mg、51.7 mg、51.8 mg、51.9 mg、52.0 mg、52.1mg、52.2 mg、52.3 mg、52.4 mg、52.5 mg、52.6 mg、52.7 mg、52.8mg、52.9 mg、53.0 mg、53.1 mg、53.2 mg、53.3 mg、53.4 mg、53.5mg、53.6 mg、53.7 mg、53.8 mg、53.9 mg、54.0 mg、54.1 mg、
54.2mg、54.3 mg、54.4 mg、54.5 mg、54.6 mg、54.7 mg、54.8 mg、54.9mg、55.0 mg、55.1 mg、55.2 mg、55.3 mg、55.4 mg、55.5 mg、55.6mg、55.7 mg、55.8 mg、55.9 mg、55.0 mg、55.1 mg、55.2 mg、55.3mg、55.4 mg、55.5 mg、55.6 mg、55.7 mg、55.8 mg、55.9 mg、56.0mg、56.1 mg、56.2 mg、56.3 mg、56.4 mg、56.5 mg、56.6 mg、56.7mg、56.8 mg、56.9 mg、57.0 mg、57.1 mg、57.2 mg、57.3 mg、57.4mg、57.5 mg、57.6 mg、57.7 mg、57.8 mg、57.9 mg、58.0 mg、58.1mg、58.2 mg、58.3 mg、58.4 mg、58.5 mg、58.6 mg、58.7 mg、58.8mg、58.9 mg、59.0 mg、59.1 mg、59.2 mg、59.3 mg、59.4 mg、59.5mg、59.6 mg、59.7 mg、59.8 mg、59.9 mg、60.0 mg、60.1 mg、60.2mg、60.3 mg、60.4 mg、60.5 mg、60.6 mg、60.7 mg、60.8 mg、60.9mg、61.0 mg、61.1 mg、61.2 mg、61.3 mg、61.4 mg、61.5 mg、61.6mg、61.7 mg、61.8 mg、61.9 mg、62.0 mg、62.1 mg、62.2 mg、62.3mg、62.4 mg、62.5 mg、62.6 mg、62.7 mg、62.8 mg、62.9 mg、63.0mg、63.1 mg、63.2 mg、63.3 mg、63.4 mg、63.5 mg、63.6 mg、63.7mg、63.8 mg、63.9 mg、64.0 mg、64.1 mg、64.2 mg、64.3 mg、64.4mg、64.5 mg、64.6 mg、64.7 mg、64.8 mg、64.9 mg、65.0 mg、65.1mg、65.2 mg、65.3 mg、65.4 mg、65.5 mg、65.6 mg、65.7 mg、65.8mg、65.9 mg、66.0 mg、66.1 mg、66.2 mg、66.3 mg、66.4 mg、66.5mg、66.6 mg、66.7 mg、66.8 mg、66.9 mg、67.0 mg、67.1 mg、67.2mg、67.3 mg、67.4 mg、67.5 mg、67.6 mg、67.7 mg、67.8 mg、67.9mg、68.0 mg、68.1 mg、68.2 mg、68.3 mg、68.4 mg、68.5 mg、68.6mg、68.7 mg、68.8 mg、68.9 mg、69.0 mg、69.1 mg、69.2 mg、69.3mg、69.4 mg、69.5 mg、69.6 mg、69.7 mg、69.8 mg、69.9 mg、70.0mg、70.1 mg、70.2 mg、70.3 mg、70.4 mg、70.5 mg、70.6 mg、70.7mg、70.8 mg、70.9 mg、71.0 mg、71.1 mg、71.2 mg、71.3 mg、71.4mg、71.5 mg、71.6 mg、71.7 mg、71.8 mg、71.9 mg、72.0 mg、72.1mg、72.2 mg、72.3 mg、72.4 mg、72.5 mg、72.6 mg、72.7 mg、72.8mg、72.9 mg、73.0 mg、73.1 mg、73.2 mg、73.3 mg、73.4 mg、73.5mg、73.6 mg、73.7 mg、73.8 mg、73.9 mg、74.0 mg、74.1 mg、74.2mg、74.3 mg、74.4 mg、74.5 mg、74.6 mg、74.7 mg、74.8 mg、74.9mg、75.0 mg、75.1 mg、75.2 mg、75.3 mg、75.4 mg、75.5 mg、75.6mg、75.7 mg、75.8 mg、75.9 mg、76.0 mg、76.1 mg、76.2 mg、76.3mg、76.4 mg、76.5 mg、76.6 mg、76.7 mg、76.8 mg、76.9 mg、77.0mg、77.1 mg、77.2 mg、77.3 mg、77.4 mg、77.5 mg、77.6 mg、77.7mg、77.8 mg、77.9 mg、78.0 mg、78.1 mg、78.2 mg、78.3 mg、78.4mg、78.5 mg、78.6 mg、78.7 mg、78.8 mg、78.9 mg、79.0 mg、79.1mg、79.2 mg、79.3 mg、79.4 mg、79.5 mg、79.6 mg、79.7 mg、79.8mg、79.9 mg、80.0 mg、80.1 mg、80.2 mg、80.3 mg、80.4 mg、80.5mg、80.6 mg、80.7 mg、80.8 mg、80.9 mg、81.0 mg、81.1 mg、81.2mg、81.3 mg、81.4 mg、81.5 mg、81.6 mg、81.7 mg、81.8 mg、81.9mg、82.0 mg、82.0 mg、82.1 mg、82.2 mg、82.3 mg、82.4 mg、82.5mg、82.6 mg、82.7 mg、82.8 mg、82.9 mg、83.0 mg、83.1 mg、83.2mg、83.3 mg、83.4 mg、83.5 mg、83.6 mg、83.7 mg、83.8 mg、83.9mg、84.0 mg、84.1 mg、84.2 mg、84.3 mg、84.4 mg、84.5 mg、84.6mg、84.7 mg、84.8 mg、84.9 mg、85.0 mg、85.0 mg、85.1 mg、85.2mg、85.3 mg、85.4 mg、85.5 mg、85.6 mg、85.7 mg、85.8 mg、85.9mg、86.0 mg、86.1 mg、86.2 mg、86.3 mg、86.4 mg、86.5 mg、86.6mg、86.7 mg、86.8 mg、86.9 mg、87.0 mg、87.1 mg、87.2 mg、87.3mg、87.4 mg、87.5 mg、87.6 mg、87.7 mg、87.8 mg、87.9 mg、88.0mg、88.1 mg、88.2 mg、88.3 mg、88.4 mg、88.5 mg、88.6 mg、88.7mg、88.8 mg、88.9 mg、89.0 mg、89.0 mg、89.1 mg、89.2 mg、
89.3mg、89.4 mg、89.5 mg、89.6 mg、89.7 mg、89.8 mg、89.9 mg、90.0mg、90.1 mg、90.2 mg、90.3 mg、90.4 mg、90.5 mg、90.6 mg、90.7mg、90.8 mg、90.9 mg、91.0 mg、91.1 mg、91.2 mg、91.3 mg、91.4mg、91.5 mg、91.6 mg、91.7 mg、91.8 mg、91.9 mg、92.0 mg、92.0mg、92.1mg、92.2mg、92.3mg、92.4mg、92.5mg、92.6mg、92.7mg、92.8mg、92.9mg、93.0mg、93.1mg、93.2mg、93.3mg、93.4mg、93.5mg、93.6mg、93.7mg、93.8mg、93.9mg、94.0mg、94.1mg、94.2mg、94.3mg、94.4mg、94.5mg、94.6mg、94.7mg、94.8mg、94.9mg、95.0mg、95.1mg、95.2mg、95.3mg、95.4mg、95.5mg、95.6mg、95.7mg、95.8mg、95.9mg、96.0mg、96.1mg、96.2mg、96.3mg、96.4mg、96.5mg、96.6mg、96.7mg、96.8mg、96.9mg、97.0mg、97.1mg、97.2mg、97.3mg、97.4mg、97.5mg、97.6mg、97.7mg、97.8mg、97.9mg、98.0mg、98.1mg、98.2mg、98.3mg、98.4mg、98.5mg、98.6mg、98.7mg、98.8mg、98.9mg、99.0mg、99.1mg、99.2mg、99.3mg、99.4mg、99.5mg、99.6mg、99.7mg、99.8mg、99.9mg和100.0mg。18.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为以下中的任一者：约40.0mg、约40.1mg、约40.2mg、约40.3mg、约40.4mg、约40.5mg、约40.6mg、约40.7mg、约40.8mg、约40.9mg、约41.0mg、约41.1mg、约41.2mg、约41.3mg、约41.4mg、约41.5mg、约41.6mg、约41.7mg、约41.8mg、约41.9mg、约42.0mg、约42.1mg、约42.2mg、约42.3mg、约42.4mg、约42.5mg、约42.6mg、约42.7mg、约42.8mg、约42.9mg、约43.0mg、约43.1mg、约43.2mg、约43.3mg、约43.4mg、约43.5mg、约43.6mg、约43.7mg、约43.8mg、约43.9mg、约44.0mg、约44.1mg、约44.2mg、约44.3mg、约44.4mg、约44.5mg、约44.6mg、约44.7mg、约44.8mg、约44.9mg、约45.0mg、约45.1mg、约45.2mg、约45.3mg、约45.4mg、约45.5mg、约45.6mg、约45.7mg、约45.8mg、约45.9mg、约46.0mg、约46.1mg、约46.2mg、约46.3mg、约46.4mg、约46.5mg、约46.6mg、约46.7mg、约46.8mg、约46.9mg、约47.0mg、约47.1mg、约47.2mg、约47.3mg、约47.4mg、约47.5mg、约47.6mg、约47.7mg、约47.8mg、约47.9mg、约48.0mg、约48.1mg、约48.2mg、约48.3mg、约48.4mg、约48.5mg、约48.6mg、约48.7mg、约48.8mg、约48.9mg、约49.0mg、约49.1mg、约49.2mg、约49.3mg、约49.4mg、约49.5mg、约49.6mg、约49.7mg、约49.8mg、约49.9mg、约50.0mg、约50.1mg、约50.2mg、约50.3mg、约50.4mg、约50.5mg、约50.6mg、约50.7mg、约50.8mg、约50.9mg、约51.0mg、约51.1mg、约51.2mg、约51.3mg、约51.4mg、约51.5mg、约51.6mg、约51.7mg、约51.8mg、约51.9mg、约52.0mg、约52.1mg、约52.2mg、约52.3mg、约52.4mg、约52.5mg、约52.6mg、约52.7mg、约52.8mg、约52.9mg、约53.0mg、约53.1mg、约53.2mg、约53.3mg、约53.4mg、约53.5mg、约53.6mg、约53.7mg、约53.8mg、约53.9mg、约54.0mg、约54.1mg、约54.2mg、约54.3mg、约54.4mg、约54.5mg、约54.6mg、约54.7mg、约54.8mg、约54.9mg、约55.0mg、约55.1mg、约55.2mg、约55.3mg、约55.4mg、约55.5mg、约55.6mg、约55.7mg、约55.8mg、约55.9mg、约55.0mg、约55.1mg、约55.2mg、约55.3mg、约55.4mg、约55.5mg、约55.6mg、约55.7mg、约55.8mg、约55.9mg、约56.0mg、约56.1mg、约56.2mg、约56.3mg、约56.4mg、约56.5mg、约56.6mg、约56.7mg、约56.8mg、约56.9mg、约57.0mg、约57.1mg、约57.2mg、约57.3mg、约57.4mg、约57.5mg、约57.6mg、约57.7mg、约57.8mg、约57.9mg、约58.0mg、约58.1mg、约58.2mg、约58.3mg、约58.4mg、约58.5mg、约58.6mg、约58.7mg、约58.8mg、约58.9mg、约59.0mg、约59.1mg、约59.2mg、约59.3mg、约59.4mg、约59.5mg、约59.6mg、约59.7mg、约59.8mg、约59.9mg、约60.0mg、约60.1mg、约60.2mg、约60.3mg、约60.4mg、约60.5mg、约
60.6mg、约60.7mg、约60.8mg、约60.9mg、约61.0mg、约61.1mg、约61.2mg、约61.3mg、约61.4mg、约61.5mg、约61.6mg、约61.7mg、约61.8mg、约61.9mg、约62.0mg、约62.1mg、约62.2mg、约62.3mg、约62.4mg、约62.5mg、约62.6mg、约62.7mg、约62.8mg、约62.9mg、约63.0mg、约63.1mg、约63.2mg、约63.3mg、约63.4mg、约63.5mg、约63.6mg、约63.7mg、约63.8mg、约63.9mg、约64.0mg、约64.1mg、约64.2mg、约64.3mg、约64.4mg、约64.5mg、约64.6mg、约64.7mg、约64.8mg、约64.9mg、约65.0mg、约65.1mg、约65.2mg、约65.3mg、约65.4mg、约65.5mg、约65.6mg、约65.7mg、约65.8mg、约65.9mg、约66.0mg、约66.1mg、约66.2mg、约66.3mg、约66.4mg、约66.5mg、约66.6mg、约66.7mg、约66.8mg、约66.9mg、约67.0mg、约67.1mg、约67.2mg、约67.3mg、约67.4mg、约67.5mg、约67.6mg、约67.7mg、约67.8mg、约67.9mg、约68.0mg、约68.1mg、约68.2mg、约68.3mg、约68.4mg、约68.5mg、约68.6mg、约68.7mg、约68.8mg、约68.9mg、约69.0mg、约69.1mg、约69.2mg、约69.3mg、约69.4mg、约69.5mg、约69.6mg、约69.7mg、约69.8mg、约69.9mg、约70.0mg、约70.1mg、约70.2mg、约70.3mg、约70.4mg、约70.5mg、约70.6mg、约70.7mg、约70.8mg、约70.9mg、约71.0mg、约71.1mg、约71.2mg、约71.3mg、约71.4mg、约71.5mg、约71.6mg、约71.7mg、约71.8mg、约71.9mg、约72.0mg、约72.1mg、约72.2mg、约72.3mg、约72.4mg、约72.5mg、约72.6mg、约72.7mg、约72.8mg、约72.9mg、约73.0mg、约73.1mg、约73.2mg、约73.3mg、约73.4mg、约73.5mg、约73.6mg、约73.7mg、约73.8mg、约73.9mg、约74.0mg、约74.1mg、约74.2mg、约74.3mg、约74.4mg、约74.5mg、约74.6mg、约74.7mg、约74.8mg、约74.9mg、约75.0mg、约75.1mg、约75.2mg、约75.3mg、约75.4mg、约75.5mg、约75.6mg、约75.7mg、约75.8mg、约75.9mg、约76.0mg、约76.1mg、约76.2mg、约76.3mg、约76.4mg、约76.5mg、约76.6mg、约76.7mg、约76.8mg、约76.9mg、约77.0mg、约77.1mg、约77.2mg、约77.3mg、约77.4mg、约77.5mg、约77.6mg、约77.7mg、约77.8mg、约77.9mg、约78.0mg、约78.1mg、约78.2mg、约78.3mg、约78.4mg、约78.5mg、约78.6mg、约78.7mg、约78.8mg、约78.9mg、约79.0mg、约79.1mg、约79.2mg、约79.3mg、约79.4mg、约79.5mg、约79.6mg、约79.7mg、约79.8mg、约79.9mg、约80.0mg、约80.1mg、约80.2mg、约80.3mg、约80.4mg、约80.5mg、约80.6mg、约80.7mg、约80.8mg、约80.9mg、约81.0mg、约81.1mg、约81.2mg、约81.3mg、约81.4mg、约81.5mg、约81.6mg、约81.7mg、约81.8mg、约81.9mg、约82.0mg、约82.0mg、约82.1mg、约82.2mg、约82.3mg、约82.4mg、约82.5mg、约82.6mg、约82.7mg、约82.8mg、约82.9mg、约83.0mg、约83.1mg、约83.2mg、约83.3mg、约83.4mg、约83.5mg、约83.6mg、约83.7mg、约83.8mg、约83.9mg、约84.0mg、约84.1mg、约84.2mg、约84.3mg、约84.4mg、约84.5mg、约84.6mg、约84.7mg、约84.8mg、约84.9mg、约85.0mg、约85.1mg、约85.2mg、约85.3mg、约85.4mg、约85.5mg、约85.6mg、约85.7mg、约85.8mg、约85.9mg、约86.0mg、约86.1mg、约86.2mg、约86.3mg、约86.4mg、约86.5mg、约86.6mg、约86.7mg、约86.8mg、约86.9mg、约87.0mg、约87.1mg、约87.2mg、约87.3mg、约87.4mg、约87.5mg、约87.6mg、约87.7mg、约87.8mg、约87.9mg、约88.0mg、约88.1mg、约88.2mg、约88.3mg、约88.4mg、约88.5mg、约88.6mg、约88.7mg、约88.8mg、约88.9mg、约89.0mg、约89.1mg、约89.2mg、约89.3mg、约89.4mg、约89.5mg、约89.6mg、约89.7mg、约89.8mg、约89.9mg、约90.0mg、约90.1mg、约90.2mg、约90.3mg、约90.4mg、约90.5mg、约90.6mg、约90.7mg、约90.8mg、约90.9mg、约91.0mg、约91.1mg、约91.2mg、约91.3mg、约91.4mg、约91.5mg、约91.6mg、约
91.7mg、约91.8mg、约91.9mg、约92.0mg、约92.1mg、约92.2mg、约92.3mg、约92.4mg、约92.5mg、约92.6mg、约92.7mg、约92.8mg、约92.9mg、约93.0mg、约93.1mg、约93.2mg、约93.3mg、约93.4mg、约93.5mg、约93.6mg、约93.7mg、约93.8mg、约93.9mg、约94.0mg、约94.1mg、约94.2mg、约94.3mg、约94.4mg、约94.5mg、约94.6mg、约94.7mg、约94.8mg、约94.9mg、约95.0mg、约95.1mg、约95.2mg、约95.3mg、约95.4mg、约95.5mg、约95.6mg、约95.7mg、约95.8mg、约95.9mg、约96.0mg、约96.1mg、约96.2mg、约96.3mg、约96.4mg、约96.5mg、约96.6mg、约96.7mg、约96.8mg、约96.9mg、约97.0mg、约97.1mg、约97.2mg、约97.3mg、约97.4mg、约97.5mg、约97.6mg、约97.7mg、约97.8mg、约97.9mg、约98.0mg、约98.1mg、约98.2mg、约98.3mg、约98.4mg、约98.5mg、约98.6mg、约98.7mg、约98.8mg、约98.9mg、约99.0mg、约99.1mg、约99.2mg、约99.3mg、约99.4mg、约99.5mg、约99.6mg、约99.7mg、约99.8mg、约99.9mg和约100.0mg。19.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量在以下范围内：40mg至100mg、40mg至80mg、40mg至70mg、40mg至60mg、40mg至50mg、50mg至100mg、50mg至80mg、50mg至70mg、50mg至60mg、60mg至100mg、60mg至80mg、60mg至70mg、70mg至100mg、70mg至80mg、80mg至100mg、80mg至90mg和90mg至100mg中的任一者。20.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为以下中的任一者：小于100mg、小于95mg、小于90mg、小于85mg、小于80mg、小于75mg、小于70mg、小于65mg、小于60mg、小于55mg、小于50mg、小于45mg和小于40mg。21.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为以下中的任一者：小于约100mg、小于约95mg、小于约90mg、小于约85mg、小于约80mg、小于约75mg、小于约70mg、小于约65mg、小于约60mg、小于约55mg、小于约50mg、小于约45mg和小于约40mg。22.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为以下中的任一者：至少40mg、至少45mg、至少50mg、至少55mg、至少60mg、至少65mg、至少70mg、至少75mg、至少80mg、至少85mg、至少90mg、至少95mg和至少约100mg。23.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为以下中的任一者：至少约40mg、至少约45mg、至少约50mg、至少约55mg、至少约60mg、至少约65mg、至少约70mg、至少约75mg、至少约80mg、至少约85mg、至少约90mg、至少约95mg和至少约100mg。24.如权利要求1至23中任一项所述的方法，所述方法包括每4周一次施用所述经修饰寡核苷酸。25.如权利要求1至23中任一项所述的方法，所述方法包括每8周一次施用所述经修饰寡核苷酸。26.如权利要求1至23中任一项所述的方法，所述方法包括每12周一次施用所述经修饰寡核苷酸。27.如权利要求1至23中任一项所述的方法，所述方法包括每16周一次施用所述经修饰寡核苷酸。28.如权利要求1至23中任一项所述的方法，所述方法包括每20周一次施用所述经修饰寡核苷酸。29.如权利要求1至23中任一项所述的方法，所述方法包括约每4周一次施用所述经修饰寡核苷酸。
30.如权利要求1至23中任一项所述的方法，所述方法包括约每8周一次施用所述经修饰寡核苷酸。31.如权利要求1至23中任一项所述的方法，所述方法包括约每12周一次施用所述经修饰寡核苷酸。32.如权利要求1至23中任一项所述的方法，所述方法包括约每16周一次施用所述经修饰寡核苷酸。33.如权利要求1至23中任一项所述的方法，所述方法包括约每20周一次施用所述经修饰寡核苷酸。34.如权利要求1至23中任一项所述的方法，所述方法包括以如下中的任一者施用所述经修饰寡核苷酸：每1周一次、每2周一次、每3周一次、每4周一次、每5周一次、每6周一次、每7周一次、每8周一次、每9周一次、每10周一次、每11周一次、每12周一次、每13周一次、每14周一次、每15周一次、每16周一次、每17周一次、每18周一次、每19周一次和每20周一次。35.如权利要求1至23中任一项所述的方法，所述方法包括以如下中的任一者施用所述经修饰寡核苷酸：约每1周一次、约每2周一次、约每3周一次、约每4周一次...
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