一种2-芳基羧酸类化合物的连续流制备方法技术

本发明专利技术属于制药工程技术领域，具体为一种2

【技术实现步骤摘要】
一种2
‑
芳基羧酸类化合物的连续流制备方法


[0001]本专利技术属于制药工程
，具体涉及一种使用微反应系统连续制备2
‑
芳基羧酸类化合物的方法。

技术介绍

[0002]2‑
芳基羧酸类化合物在药物、农药、香料等精细化工方面的应用十分广泛。例如，2
‑
芳基丙酸是一类广泛使用的非甾体类抗炎药物，包括布洛芬、洛索洛芬等二十余种。因此，2
‑
芳基羧酸类化合物的合成具有重要意义。
[0003]目前合成2
‑
芳基羧酸类化合物的主要方法中，芳基腈类化合物的水解法(美国专利US3385886A)反应条件剧烈、原料制备困难且会造成大量废水污染。芳基烯烃类化合物的羰基化法(US4981995A)使用过渡金属催化剂和高压的一氧化碳气体，造成产物中的重金属残留，并且有毒气体的使用存在安全隐患。另一方面，Sonawane等人(Tetrahedron,1988,44,7319
‑
7324)报道了由2
‑
卤代芳基酮生成2
‑
芳基丙酸的光促重排反应。2016年，Baxendale等人(Reaction Chemistry&Engineering,2016,1,147
‑
150)尝试了连续流条件下2
‑
氯
‑1‑
(4
‑
异丁基苯基)丙酮的光促重排反应。然而，这些光促反应需以高压汞灯为光源，在剧毒且致癌的环氧丙烷存在下进行，能量利用率低，设备要求高，可重现性差且伴有严重环境污染问题。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于克服现有技术存在的不足，提供一种连续制备2
‑
芳基羧酸类化合物的方法。相比现有的制备方法，本方法安全性极大提升，能耗大幅降低，反应时间显著缩短，工艺过程的自动化程度和效率显著提高，易于工业化应用。
[0005]本专利技术提供的2
‑
芳基羧酸类化合物的连续流制备方法，采用微反应系统，该微反应系统包括进料泵、依次连通的微混合器、微通道反应器和背压装置，所述方法包括以下步骤：
[0006](1)将含2
‑
卤代芳基酮(II)的有机溶液与含有缚酸剂的水溶液同时输送到微混合器内进行混合，得到混合反应物料；
[0007](2)将步骤(1)中的混合反应物料直接流入微通道反应器内，微通道反应器是一种连续光反应器，进行光促重排反应；
[0008](3)收集从(2)中流出的反应混合液，经浓缩和分离纯化处理，得到产物2
‑
芳基羧酸类化合物(I)；
[0009][0010]其中，R1选自氢，C1～C12烷基、C3～C6环烷基；
[0011]Ar选自其中R
x
和R
x
’
分别独立选自氢，卤素，C1～C12的烷基，C3～C6环烷基，C1～C6的烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，2
‑
氧代环戊基亚甲基，2
‑
甲基烯丙基氨基，2
‑
噻吩甲酰基，苯甲酰基，3
‑
吡咯啉基；
[0012]X取自氯或溴。
[0013]步骤(1)中所述的缚酸剂包括甲酸锂、甲酸钠、甲酸钾、甲酸铵、R2COOLi、R2COONa、R2COOK、R2COONH4、吡啶、2,6
‑
二甲基吡啶、DABCO、三乙胺中的至少一种；其中R2选自C1
‑
C6烷基。
[0014]优选地，步骤(1)中所述的缚酸剂包括甲酸锂、甲酸钠、甲酸钾、甲酸铵、R2COONa、R2COOK、吡啶、2,6
‑
二甲基吡啶中的至少一种；其中R2选自C1
‑
C6烷基。
[0015]步骤(1)中所述有机溶剂包括乙腈、正丁腈、丙酮、丁酮、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环、DMSO、DMF、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇中的至少一种。
[0016]优选地，步骤(1)中所述有机溶剂包括乙腈、丙酮、丁酮、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、DMSO、DMF、甲醇、乙醇中的至少一种。
[0017]步骤(1)中所述的微混合器为静态混合器、T型微混合器、Y型微混合器、同轴流动微混合器和流动聚焦微混合器中的任何一种。
[0018]步骤(1)中所述的微混合器内的温度控制在25～60℃范围内；优选地，步骤(1)中所述的微混合器内的温度控制在30～55℃范围内。
[0019]步骤(1)中所述的2
‑
卤代芳基酮(I)和缚酸剂的摩尔比为1：(0.5～6)；通过控制输送到微混合器内溶液的流量比控制2
‑
卤代芳基酮(I)和缚酸剂的摩尔比；优选地，步骤(1)中所述的2
‑
卤代芳基酮(I)和缚酸剂的摩尔比为1：(0.8～5)；通过控制输送到微混合器内溶液的流量比控制2
‑
卤代芳基酮(I)和缚酸剂的摩尔比。
[0020]步骤(2)中所述进行光促重排反应，所用光源为UV
‑
LED，波长为300
‑
400nm；优选地，光源波长为320
‑
380nm。
[0021]步骤(2)中所述微通道反应器选自管式微通道反应器或板式微通道反应器。
[0022]所述管式微通道反应器的内径为100微米～50毫米；优选地，步骤(2)中所述管式微通道反应器的内径为100微米～8毫米。
[0023]所述板式微通道反应器包括从上至下依次设置的第一换热层、反应层和第二换热层；所述反应层设有反应流体通道；所述反应流体通道的水力直径为100微米～50毫米；优选地，步骤(2)中所述反应流体通道的水力直径为100微米～8毫米。
[0024]步骤(2)中所述的微通道反应器内的温度控制在25～100℃范围内；优选地，步骤(2)中所述的连续光反应器内的温度控制在30～80℃范围内。
[0025]本专利技术中，所述进料泵的出口与所述微混合器的入口连接，所述微混合器的出口与微通道反应器的入口连接，所述微通道反应器的出口与背压阀连接。
[0026]步骤(2)中所述的混合反应物料在微通道反应器中的停留时间为1～30分钟；优选地，步骤(2)中所述的混合反应物料在连续光反应器中的停留时间为2～10分钟。
[0027]步骤(2)中所述背压阀的背压范围为0.1～2MPa；优选地，步骤(2)中所述背压阀的背压范围为0.2～1.5MPa。
[0028]有益效果
[0029]本专利技术采用包括依次连通的微混合器,微通道反应器,背压装置的微反应系统,进行2
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卤代芳基酮与缚酸剂的连续光促重排反应，制备2
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芳基羧酸类化合物，相比传统合成方法，具有以本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种2
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芳基羧酸类化合物(I)的连续流制备方法，其特征在于，采用微反应系统，该微反应系统包括进料泵、依次连通的微混合器、微通道反应器和背压装置，所述方法包括以下步骤：(1)将含2
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卤代芳基酮(II)的有机溶液与含有缚酸剂的水溶液同时输送到微混合器内进行混合，得到混合反应物料；(2)将步骤(1)中的混合反应物料直接流入微通道反应器内，进行光促重排反应；(3)收集从(2)中流出的反应混合液，经浓缩和分离纯化处理，得到产物2
‑
芳基羧酸类化合物(I)；其中，R1选自氢，C1～C12烷基、C3～C6环烷基；Ar选自其中R
x
和R
x
’
分别独立选自氢，卤素，C1～C12的烷基，C3～C6环烷基，C1～C6的烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，2
‑
氧代环戊基亚甲基，2
‑
甲基烯丙基氨基，2
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噻吩甲酰基，苯甲酰基，3
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吡咯啉基；X取自氯或溴。2.根据权利要求1所述的连续流制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述缚酸剂选自甲酸锂、甲酸钠、甲酸钾、甲酸铵、R2COOLi、R2COONa、R2COOK、R2COONH4、吡啶、2,6
‑
二甲基吡啶、DABCO、三乙胺中的至少一种；其中R2选自C1
‑
C6烷基；所述有机溶剂选自乙腈、正丁腈、丙酮、丁酮、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环、DMSO、DMF、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇中的至少一...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈芬儿，宁樱唐，万力，程荡，李俏，姜梅芬，刘敏杰，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：