酰基间苯三酚杂萜类化合物及其应用制造技术

本发明专利技术属于植物化学和药物技术领域，涉及酰基间苯三酚杂萜类化合物、包含该化合物的组合物、该化合物在制备抗革兰氏阳性菌的药物中的应用，以及该化合物的制备方法。本发明专利技术的酰基间苯三酚杂萜对革兰氏阳性菌，尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin

【技术实现步骤摘要】
酰基间苯三酚杂萜类化合物及其应用


[0001]本专利技术属于植物化学和药物学
，具体而言，本专利技术涉及从桉属(Eucalyptus)植物中分离的酰基间苯三酚杂萜类化合物(式1
‑
9)、包含该化合物的组合物以及该化合物在制备抗革兰氏阳性菌药物中的应用。

技术介绍

[0002]抗生素是现代医疗体系的基石。有效控制感染促进了现代医学的进步：侵入性手术成为常规手段；破坏免疫系统的化疗被引入到与癌症的“战争”中；器官移植延长了生命；彻底替代恶化的关节、病变的角膜和烧伤的皮肤改善了生活质量。然而，抗生素耐药性(Anti
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Microbial Resistance,AMR)的快速出现和广泛传播使曾经很容易治愈的疾病再次致命，例如：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin
‑
resistantStaphylococcus aureus,MRSA)会引起慢性和复发性感染，导致人类和动物出现严重疾病和高死亡率。多重耐药(Multi
‑
Drug Resistant,MDR)细菌的出现使几乎所有抗生素都失效，我们可能面临无药可用的困境。
[0003]不幸的是，伴随全球耐药性上升的是新型抗菌药物研发的失败。自上世纪80年代发现达托霉素和利奈唑胺之后，就再也没有发现新骨架类型的抗生素。因此，迫切需要创新方法提高新型抗生素的发现效率以应对耐药性危机。从历史上看，自1920年代亚历山大
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弗莱明(Alexander Fleming)从青霉菌(真菌)中发现的青霉素以来，美国FDA在1981年到2019年期间批准了162种抗生素，其中约有50％来自或衍生自于天然产物，而合成组合化合物库在新型抗生素的发现过程中未能达到预期，提示由蛋白催化而来具有广泛化学多样性和复杂性的生物相关化学空间，因在进化过程中已与复杂的生命现象发生过相互作用，具有发现新型抗生素的潜力。
[0004]桉属(Eucalyptus)为桃金娘科(Myrtaceae)植物，原产澳大利亚，约有800余种，1890年开始引入我国近80种，广泛分布于云南、广西、广东等地。桉树是世界三大用材造林树种之一，我国的人工林种植面积超过440万公顷，资源量巨大。大叶桉(E.robusta)、蓝桉(E.globulus)、直杆蓝桉(E.maideni)、柠檬桉(E.citriodora)、细叶桉(E.tereticornis)、窿缘桉(E.exserta)等的叶、果实、树脂在民间用于治疗流行性感冒、湿疹、痢疾等，具有良好的传统药用背景。该属植物中除了精油，还富含非挥发性的特征成分—间苯三酚类衍生物。然而，有关分离自桉属植物的该类化合物的抗菌活性的报道较少。

技术实现思路

[0005]有鉴于此，本专利技术的目的在于，提供式1
‑
9所示的酰基间苯三酚杂萜类化合物或其药学上可接受的衍生物、前药及其制备方法，包含该化合物或其药学上可接受的衍生物或前药的组合物，以及此类化合物或其药学上可接受的衍生物、前药在制备抗革兰氏阳性菌的药物中的应用。
[0006]在第一方面，本专利技术提供了酰基间苯三酚杂萜类化合物或其药学上可接受的衍生
物、前药，该化合物的结构式如下文式1
‑
9所示。
[0007][0008]在第二方面，本专利技术提供了一种药物组合物，其包含作为活性药物成分的式1
‑
9所示酰基间苯三酚杂萜类化合物或其药学上可接受的盐、前药中的一种或多种，以及药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂。
[0009]在第三方面，本专利技术提供了式1
‑
9所示酰基间苯三酚杂萜类化合物、其药学上可接受的衍生物或前药在制备抗革兰氏阳性菌的药物中的应用。
[0010]在第四方面，本专利技术提供了制备上文所述酰基间苯三酚杂萜的制备方法，包括以下步骤：
[0011]1)将桉属植物材料干燥粉碎，采用有机溶剂浸提后脱溶，得到桉属植物提取物；和
[0012]2)对所述桉属植物提取物依次采用柱色谱层析、薄层色谱层析得到所述酰基间苯三酚杂萜(式1
‑
9)。
[0013]与现有技术相比，本专利技术具有明显的有益效果。具体而言，本专利技术提供的酰基间苯三酚杂萜对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、痤疮丙酸杆菌(C.acnes)和表皮葡萄球菌(S.epidermidis)具有显著的抑制活性，其中，化合物eucalrobusone F(1)对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA440)的最小抑菌浓度(MIC)优于阳性对照药万古霉素；化合物eucalypglobulusal H(2)、eucalrobusone F(1)和eucarobustol D(7)对痤疮丙酸杆菌的最小抑菌浓度(MIC)优于阳性对照药四环素；化合物eucalypglobulusal H(2)、eucalrobusone F(1)、eucarobustol F(3)、eucarobustol H(4)、macrocarpal O(5)、eucalteretial E(6)、macrocarpal H(8)和macrocarpal Q(9)对表皮葡萄球菌的最小抑菌浓度(MIC)优于阳性对照药四环素。
附图说明
[0014]图1为本专利技术酰基间苯三酚杂萜类化合物结构式1
‑
9的示意图。
具体实施方式
[0015]为了便于理解本专利技术，下面将对本专利技术进行更全面的描述，并给出了本专利技术的优选实施方案。但是，本专利技术可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方案。相反，提供这些实施方案的目的是使对本专利技术公开内容的理解更加透彻全面。
[0016]除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与本专利技术所属
的技术人员通常理解的含义相同。在本专利技术的说明书中所用的术语只是为了描述具体的实施方案的目的，并非旨在限制本专利技术的范围。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
[0017]根据本专利技术的第一方面，本专利技术提供了酰基间苯三酚杂萜类化合物(式1
‑
9)或其药学上可接受的盐或前药。具体而言，酰基间苯三酚杂萜类化合物包括：酰基间苯三酚偶联单萜eucalrobusone F(1)以及酰基间苯三酚偶联倍半萜eucalypglobulusal H(2)、eucarobustol F(3)、eucarobustol H(4)、macrocarpal O(5)、eucalteretial E(6)、eucarobustol D(7)、macrocarpal H(8)、macrocarpal Q(9)，其结构式分别如上文式1
‑
9所示。
[0018]根据本专利技术的第二方面，本专利技术提供了一种药物组合物，其包含作为活性药物成分的任一种或多种上文所述酰基间苯三酚杂萜类化合物(式1
‑
9)或其药学上可接受的盐、前药，以及药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.酰基间苯三酚杂萜类化合物、其药学上可接受的衍生物或前药，其特征在于，所述化合物的结构式如式1
‑
9所示：2.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含作为活性药物成分的任一种或多种权利要求1所述的酰基间苯三酚杂萜类化合物或其药学上可接受的衍生物、前药，以及药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂。3.权利要求1所述酰基间苯三酚杂萜类化合物、其药学上可接受的衍生物或前药在制备抗革兰氏阳性菌的药物中的应用。4.根据权利要求3中所述的应用，其特征在于，所述革兰氏阳性菌来自葡萄球菌属(Staphylococcus)、芽孢杆菌属(Bacillus)、梭菌属(Clostridium)、棒状杆菌属(Corynebacterium)、乳杆菌属(Lactobacillus)、李斯特菌属(Listeria)、分枝杆菌属(Mycobacterium)、粘球菌属(Myxococcus)、诺卡菌属(Nocardia)、葡萄球菌属(Staphylococcus)、链球菌属(Streptococcus)、链霉菌属(Streptomyces)或丙酸杆菌属(Cutibacteri...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘海洋，刘晖，严欢，曾苑，倪伟，何晓智，刘慧莹，
申请(专利权)人：中国科学院昆明植物研究所，
类型：发明
国别省市：