【技术实现步骤摘要】
具有改进结构的
68
Ga标记的Exendin 4放射性探针及其制备方法
[0001]本专利技术涉及一种具有改进结构的
68
Ga标记的Exendin 4放射性探针及其制备方法,特别涉及一种
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Ga标记的靶向胰高血糖素样肽
‑
1受体(Glucagon
‑
like peptide
‑
1,GLP
‑
1R)的Exendin
‑
4放射性探针及其制备方法,属于放射性药物化学
技术介绍
[0002]国际糖尿病联盟(The International Diabetes Federation,IDF)于2021年12月6日正式发布了第十版《全球糖尿病地图》,报告显示:2021年全球20
‑
79岁成年人中就有5.37亿(10.5%)糖尿病患者,约600万成年人死于糖尿病或其并发症,糖尿病患病总人数,预计到2030年,增至6.43亿(11.3%),到2045年,增至7.87亿(12.2%)。2021年,中国糖尿病患病人数约为1.4亿,占全球患病总人数的1/4,此外,预估7300万糖尿病患者未被确诊,这意味着几乎每两个成年糖尿病患者中就有一个不知道自己患有糖尿病。糖尿病及其合并症给全世界人民带来沉重的社会负担和经济负担,糖尿病的早期诊断可控制病程发展,提高患者生活质量,缓解病情带来的经济和社会负担。
[0003]糖尿病根据发病机制的不同主要被分为I型糖尿病(Typ ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.具有改进结构的
68
Ga标记的Exendin 4放射性探针,分别是[
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Ga]Ga
‑
C
12
‑
HBED
‑
CC
‑
MAL
‑
Cys
39
‑
Exendin
‑
4、[
68
Ga]Ga
‑
p
‑
I
‑
ABM
‑
HBED
‑
CC
‑
MAL
‑
Cys
39
‑
Exendin
‑
4和[
68
Ga]Ga
‑
p
‑
Me
‑
ABM
‑
HBED
‑
CC MAL
‑
Cys
39
‑
Exendin
‑
4,其结构式分别如下:2.根据权利要求1所述具有改进结构的
68
Ga标记的Exendin 4放射性探针的制备方法,其步骤如下:(1)在碱和缩合剂的存在下,使双功能连接剂HBED
‑
CC分别与调节基团和马来酰亚胺进行缩合反应;用酸脱去保护基团后,与Cys
39
‑
Exendin
‑
4连接;(2)将所得产物溶解在醋酸钠缓冲液中,加入[
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Ga]GaCl3溶液,混合均匀,加热,得到具有改进结构的
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Ga标记的Exendin 4放射性探针。3.根据权利要求2所述具有改进结构的
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Ga标记的Exendin 4放射性探针的制备方法,其特征在于:所述碱为N,N
‑
二异丙基乙胺,加入量为3
‑
5当量;所述缩合剂为2
‑
(7
‑
氮杂苯并三氮唑)
‑
N,N,N',N'
‑
四甲基脲六氟磷酸酯,加入量均为1.2当量;所述调节基团为十二胺、4
‑
(对碘苯基)丁酸或4
‑
(对甲基苯基)丁酸;所述酸为三氟乙酸,加入量为2毫升;所述Cys
39
‑
Exendin
‑
4的多肽序列为:半胱氨酸
‑
脯氨酸
‑
脯氨酸
‑
脯氨酸
‑
丙氨酸
‑
甘氨酸
‑
丝氨酸
‑
丝氨酸
‑
脯氨酸
‑
甘氨酸
‑
甘氨酸
‑
天冬酰胺
‑
赖氨酸
‑
亮氨酸
‑
色氨酸
‑
谷氨酸
‑
异亮氨酸
‑
苯丙氨酸
‑
亮氨酸
‑
精氨酸
‑
缬氨酸
‑
丙氨酸
‑
谷氨酸
‑
谷氨酸
‑
谷氨酸
‑
蛋氨酸
‑
谷氨酰胺
‑
赖氨酸
‑
丝氨酸
‑
亮氨酸
‑
天冬氨酸
‑
丝氨酸
‑
苏氨酸
‑
苯丙氨酸
‑
苏氨酸
‑
甘氨酸
‑
谷氨酸
‑
甘氨酸
‑
组氨酸。4.根据权利要求1所述具有改进结构的
68
Ga标记的Exendin 4放射性探针的制备方法,其具体步骤如下:步骤1:具有改进结构的
68
Ga标记的Exendin 4放射性探针的标记前体的合成:将化合物3,3
’‑
(((2,2,13,13
‑
四甲基
‑
4,11
‑
二氧
‑
3,12
‑
二氧杂
‑
6,9
‑
二氮四癸烷
‑
6,9
‑
二基)二(亚甲基))二(4
‑
羟基
‑
3,1
‑
亚苯基))二丙酸,溶于超干N
’
N
‑
二甲基甲酰胺中,冰浴条件下,向混合溶液中依次加入2
‑
(7
‑
氮杂苯并三氮唑)
‑
N,N,N
’
,N
’‑
四甲基脲六氟磷酸
酯、N,N
‑
二异丙基乙胺,得混合溶液;将十二胺溶于超干N
’
N
‑
二甲基甲酰胺,滴加至上述混合溶液中,室温反应;向混合物中加入乙酸乙酯,用水洗涤有机相,再用饱和食盐水洗涤有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤,除去固体杂质;利用减压旋蒸,除去有机溶液,将得到的黄色油状液体,用硅胶柱色谱纯化,得到粗产物,重新溶于超干N
’
N
‑
二甲基甲酰胺中,依次加入2
‑
(7
‑
氮杂苯并三氮唑)
‑
N,N,N
’
,N
’‑
四甲基脲六氟磷酸酯和N,N
‑
二异丙基乙胺,得到混合溶液;将1
‑
(2
‑
氨基乙基)
‑
1H
‑
吡咯
‑
2,5
‑
二酮三氟乙酸盐溶于超干N
’
N
‑
二甲基甲酰胺,滴加至上述混合溶液中;室温反应,向混合物中加入乙酸乙酯,用水洗涤有机相,再用饱和食盐水洗涤有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤,除去固体杂质;利用减压旋蒸,除去有机溶液,用硅胶柱色谱纯化,得到无色油状化合物;将得到的无色油状化合物溶于三氟乙酸中,室温下搅拌,加入二氯甲烷溶液,稀释,减压蒸馏,除去有机溶剂,用Semi pre
‑
HPLC纯化,得到白色固体化合物,将白色固体化合物溶于磷酸盐缓冲溶液,冰浴条件下,加入Cys
39
‑
Exendin
‑
4,室温搅拌,过夜,经Semi pre
‑
HPLC纯化,得到白色固体化合物C
12
‑
HBED
‑
CC
‑
MAL
‑
Cys
39
‑
Exendin
‑
4;步骤2:具有改进结构的
68
Ga标记的Exendin 4放射性探针的标记将步骤1制备的标记前体C
12
‑
HBED
‑
CC
‑
MAL
‑
Cys
39
‑
Exendin
‑
4溶于醋酸钠缓冲液,得到标记前体的醋酸钠溶液;用高纯盐酸溶液淋洗锗镓发生器,将所得[
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Ga]GaCl3的盐酸溶液加入标记前体的醋酸钠溶液中,均匀混合,50℃反应,冷却至常温,用带放射性检测器的高效液相色谱测定其标记率,得到放射化学产率>98%的[
68
Ga]Ga
‑
C
12
‑
HBED
‑
CC
‑
MAL
‑
Cys
39
‑
Exendin
‑
4。5.根据权利要求4所述具有改进结构的
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Ga标记的Exendin 4放射性探针的制备方法,其特征在于:步骤1中的室温反应时间为2
‑
6小时。6.根据权利要求4所述具有改进结构的
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Ga标记的Exendin 4放射性探针的制备方法,其特征在于:步骤2中,带放射性检测器的高效液相色谱的测试条件为:第一流动相为0.1%三氟乙酸水溶液,第二流动相为0.1%三氟乙酸乙腈溶液,梯度洗脱条件为:0
‑
10分钟,95%
‑
0%的第一流动相;10
‑
11分钟,5%
‑
95%的第一流动相;11
‑
15分钟,5%的第一流动相;流动相的流速为1毫升/分钟。7.根据权利要求1所述具有改进结构的
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Ga标记的Exendin 4放射性探针的制备方法,其具体步骤如下:步骤1:具有改进结构的
68
Ga标记的Exendin 4放射性探针的标记前体的合成:将化合物3,3'
‑
(((2,2,13,13
‑
四甲基
‑
4,11
‑
二氧
‑
3,12
‑
二氧杂
‑
6,9...
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