一种基于叶酸介导黑磷纳米片的温敏水凝胶及其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于生物医学纳米材料技术领域，提供了一种基于叶酸介导黑磷纳米片的温敏水凝胶及其制备方法和应用。本发明专利技术采用泊洛沙姆

【技术实现步骤摘要】
一种基于叶酸介导黑磷纳米片的温敏水凝胶及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及生物医学纳米材料
，尤其涉及一种基于叶酸介导黑磷纳米片的温敏水凝胶及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]恶性肿瘤严重危害人类的生命健康，常规的静脉注射方式具有药物靶向性差、药代动力学差、全身和器官毒性、严重并发症等问题。鉴于此，需要开发一种化疗药物肿瘤部位蓄积性强的药物递送系统。原位可注射水凝胶已广泛应用在肿瘤的局部治疗中，为了更好的控制药物释放，设计了一种近红外光触发的温度敏感型水凝胶。这种水凝胶抗肿瘤递药系统通常是由温敏性水凝胶基质、光热剂和所递送的化疗药物组成。
[0003]温敏水凝胶基质多为热反应型聚合物。泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、海藻酸钠(SA)均为美国食品和药品管理局(FDA)批准的无毒、无刺激的医用材料。泊洛沙姆是由亲水性的聚氧乙烯(PEO)和疏水性的聚丙乙烯(PPO)组成的PEO
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PPO
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PEO三嵌段化合物，由泊洛沙姆407形成的水凝胶的凝胶温度较低，无法满足在常温下的注射要求，需要加入凝胶温度调节剂泊洛沙姆188提高凝胶温度至33～37℃。但是，泊洛沙姆形成水凝胶的机械强度较低，这会导致药物突释和释放时间缩短，通过海藻酸钠与泊洛沙姆共混产生氢键作用来增强整个凝胶体系的机械强度。泊洛沙姆407和泊洛沙姆188由于其分子量小于20000，可通过肾排出体内，海藻酸钠在体内可生物降解。
[0004]光热剂通常包埋在水凝胶基质中，可以有效的将近红外光能转化为热能，从而诱导周围的温敏水凝胶基质完成可逆的膨胀
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收缩过程。目前研究的大多数光热剂都具有光热转化率低、生物相容性低、生物降解性差等问题，这大大限制了它们的临床应用。近些年，一种新型的二维材料黑磷(BP)的发现为解决这一问题提供了新的机会。黑磷由独特P原子波纹状平面结构堆叠而成，面内每个P原子与相邻3个P原子通过P
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P共价键连接而成，形成褶皱蜂窝状平面的晶格结构，P原子面之间通过弱的范德华力紧密结合在一起。具有单层或者几层厚度的黑磷纳米片(BPNSs)可以通过简单的液相剥离法快速制备得到，其原子级的二维褶皱蜂窝状结构和相对较大的表面积实现了治疗药物的有效负载。黑磷具有与厚度有关的可调谐的直接能带间隙，从块状的0.3eV调谐到单层的2.0eV，这种独特的光电特性使得黑磷纳米片具有紫外
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可见
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近红外的宽泛光吸收带和高的光热转换效率。黑磷的不稳定性限制了其在材料学、光电器件、能源等学科的应用，却成为生物医学应用的优势。黑磷在含氧气和水的条件下能够快速降解形成无毒的磷氧化合物，同时P是身体和骨骼中不可获缺的元素，黑磷纳米片可以在生理条件下快速降解，形成的磷酸盐和膦酸盐可以参与人体的代谢，近来相关文献报导磷酸盐可在骨肉瘤导致的骨缺损处完成磷驱动、钙提取的生物矿化，以促进骨再生过程，这些均表明黑磷纳米片具有优异的生物降解性和生物相容性。
[0005]然而，由温敏性水凝胶基质、黑磷纳米片和所递送的化疗药物组成的水凝胶抗肿瘤递药系统中由于黑磷纳米片的降解速度快，会导致药效时间短，同时，该系统还存在识别
和靶向肿瘤细胞的效率低、黑磷纳米片容易聚集而影响药效的缺点。因此，亟需一种识别和靶向肿瘤细胞效率高、黑磷纳米片稳定性好的水凝胶抗肿瘤递药系统。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于提供一种基于叶酸介导黑磷纳米片的温敏水凝胶及其制备方法和应用，本专利技术提供的基于叶酸介导黑磷纳米片的温敏水凝胶高效识别和靶向肿瘤细胞，同时减缓了黑磷纳米片的降解，克服了黑磷纳米片的聚沉现象，提高了黑磷纳米片的稳定性。
[0007]为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供了以下技术方案：
[0008]本专利技术提供了一种基于叶酸介导黑磷纳米片的温敏水凝胶，包括泊洛沙姆
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海藻酸钠复合水凝胶和包埋在所述泊洛沙姆
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海藻酸钠复合水凝胶中的叶酸修饰且负载化疗药物的黑磷纳米片。
[0009]优选地，所述泊洛沙姆
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海藻酸钠复合水凝胶的凝胶温度为33～37℃。
[0010]优选地，所述泊洛沙姆
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海藻酸钠复合水凝胶按质量份数计，包括以下组分：泊洛沙姆407180～210份、泊洛沙姆18830～50份、海藻酸钠2～8份和水736～784份。
[0011]优选地，所述叶酸修饰且负载化疗药物的黑磷纳米片中的黑磷纳米片的流体力学尺寸为50～400nm，厚度为1～5nm。
[0012]本专利技术还提供了上述技术方案所述基于叶酸介导黑磷纳米片的温敏水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
[0013](1)将黑磷粉末和有机溶剂混合后置于冰水浴中，之后依次进行水浴超声和探头超声，然后在2000～7000rpm下离心并收集上清液，再将上清液在10000rpm以上的转速下离心并收集沉淀，最后将沉淀和水混合，得到黑磷纳米片分散液；
[0014](2)将所述步骤(1)得到的黑磷纳米片分散液和氨基聚乙二醇叶酸混合后依次进行第一超声处理、第一磁力搅拌和第一离心，然后收集沉淀并加入水，得到叶酸修饰的黑磷纳米片分散液；
[0015](3)将所述步骤(2)得到的叶酸修饰的黑磷纳米片分散液和化疗药物混合后依次进行第二超声处理、第二磁力搅拌和第二离心，然后收集沉淀并加入水，得到叶酸修饰且负载化疗药物的黑磷纳米片分散液；
[0016](4)将所述步骤(3)得到的叶酸修饰且负载化疗药物的黑磷纳米片分散液和泊洛沙姆
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海藻酸钠复合水凝胶混合后进行溶胀，得到基于叶酸介导黑磷纳米片的温敏水凝胶。
[0017]优选地，所述步骤(1)中黑磷粉末的质量和有机溶剂的体积比为1：(0.5～3)mg/mL；所述水浴超声的功率为200～500W，水浴超声的时间为6～12h；所述探头超声的功率为180～720W，探头超声的时间为6～12h，探头超声的开/关周期为2～5s/3s。
[0018]优选地，所述步骤(2)中黑磷纳米片分散液中的黑磷纳米片和氨基聚乙二醇叶酸的质量比为1：(2～10)；所述氨基聚乙二醇叶酸的分子量为2000～5000Da。
[0019]优选地，所述步骤(3)中叶酸修饰的黑磷纳米片分散液中的黑磷纳米片和化疗药物的质量比为1：(1～8)。
[0020]优选地，所述步骤(4)中叶酸修饰且负载化疗药物的黑磷纳米片分散液中黑磷纳米片的质量和泊洛沙姆
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海藻酸钠复合水凝胶的体积比为1：(1～1000)μg/mL；所述溶胀的
温度为4～10℃，溶胀的时间≥24h。
[0021]本专利技术还提供了上述技术方案所述的基于叶酸介导黑磷纳米片的温敏水凝胶或上述制备方法制备的基于叶酸介导黑磷纳米片的温敏水凝胶在制备抗骨肉瘤药物中的应用。
[0022]本专利技术提供了一种基于叶酸介导黑磷纳米片的温敏水凝胶，包括泊洛沙姆
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种基于叶酸介导黑磷纳米片的温敏水凝胶，包括泊洛沙姆
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海藻酸钠复合水凝胶和包埋在所述泊洛沙姆
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海藻酸钠复合水凝胶中的叶酸修饰且负载化疗药物的黑磷纳米片。2.根据权利要求1所述的基于叶酸介导黑磷纳米片的温敏水凝胶，其特征在于，所述泊洛沙姆
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海藻酸钠复合水凝胶的凝胶温度为33～37℃。3.根据权利要求1所述的基于叶酸介导黑磷纳米片的温敏水凝胶，其特征在于，所述泊洛沙姆
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海藻酸钠复合水凝胶按质量份数计，包括以下组分：泊洛沙姆407180～210份、泊洛沙姆18830～50份、海藻酸钠2～8份和水736～784份。4.根据权利要求1所述的基于叶酸介导黑磷纳米片的温敏水凝胶，其特征在于，所述叶酸修饰且负载化疗药物的黑磷纳米片中的黑磷纳米片的流体力学尺寸为50～400nm，厚度为1～5nm。5.权利要求1～4任一项所述基于叶酸介导黑磷纳米片的温敏水凝胶的制备方法，包括以下步骤：(1)将黑磷粉末和有机溶剂混合后置于冰水浴中，之后依次进行水浴超声和探头超声，然后在2000～7000rpm下离心并收集上清液，再将上清液在10000rpm以上的转速下离心并收集沉淀，最后将沉淀和水混合，得到黑磷纳米片分散液；(2)将所述步骤(1)得到的黑磷纳米片分散液和氨基聚乙二醇叶酸混合后依次进行第一超声处理、第一磁力搅拌和第一离心，然后收集沉淀并加入水，得到叶酸修饰的黑磷纳米片分散液；(3)将所述步骤(2)得到的叶酸修饰的黑磷纳米片分散液和化疗药物混合后依次进行...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈文，杨君义，陈家瀚，张周，赵文彬，张华，刘明利，
申请(专利权)人：石河子大学，
类型：发明
国别省市：