立体选择性合成前列腺环素衍生物的方法技术

本发明专利技术描述了一种改进的制备９－脱氧－前列腺素Ｆ↓［１］类化合物的方法。与现有技术相比，该方法是立体选择性的，所需要的步骤少于制备此类化合物的已知方法。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本申请涉及制备前列腺环素衍生物的简短方法及在该方法中有用的新颖的中间体化合物。本申请还涉及用此专利技术方法所制备的立体选择性合成化合物。此外，本方法所制备的前列腺环素是纯非对映异构体，即纯度＞99％。
技术介绍
前列腺环素衍生物是有用的药用化合物，具有抑制血小板凝集、减少胃分泌、抑制损伤、舒张血管及舒张支气管等活性。为了方便起见，根据惯用的、为技术界所认同的命名法体系，即N.A.Nelson，在J.Med.Chem.17∶911(1974)中所描述的命名法，将新颖的前列腺环素衍生物归于前列腺素。因此，这里将所有新颖的前列腺环素衍生物称为9-脱氧-前列腺素F1类化合物(9-deoxy-PGF1-type compound)。美国专利No.4,306,075公开了制备前列腺环素衍生物的方法。但这些方法及其他的已知方法包括很多的步骤。本专利技术的目的在于提供一种制备前列腺环素衍生物的改进方法，该方法包含较少步骤。
技术实现思路
专利技术概要本专利技术涉及制备9-脱氧-前列腺素F1类化合物的方法，该方法是立体选择性方法，所需要的步骤比现有技术少。本专利技术还涉及在合成9-脱氧-前列腺素F1类化合物的过程中所制取的新颖的中间体化合物。此外，本专利技术涉及用本专利技术方法所制备的9-脱氧-前列腺素F1类化合物。优选实施方式的详细说明在一种实施方式中，本专利技术涉及一种制备9-脱氧-前列腺素F1类化合物的改进的立体选择性方法，包括将下列结构式的化合物 转化成结构式如下的化合物 其中Y1是反式-CH＝CH-、顺式-CH＝CH-、-CH2(CH2)m-或-C≡C-，m为1、2或3； 其中R1是氢或醇保护基团；其中R7是(1)-CpH2p-CH3，p为1或2或3或4或5，(2)可选择地被一氯、二氯、三氯、氟、三氟甲基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基取代的苯氧基，其条件之一是烷基以外的取代基不超过两个，条件之二是只有当R3和R4(相同或不同)为氢或甲基时，R7是苯氧基或取代苯氧基，(3)苯基、苄基、苯乙基或在芳香环上可选择地被一氯、二氯、三氯、氟、三氟甲基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基取代的苯丙基，其条件是烷基以外的取代基不超过两个，(4)顺式-CH＝CH-CH2-CH3，(5)-(CH2)2-CH(OH)-CH3，或(6)-(CH2)3-CH＝C(CH3)2；其中-C(L1)-R7为(1)可选择地被1-3个(C1-C5)烷基取代的(C4-C7)环烷基，(2)2-(2-呋喃)乙基，(3)2-(3-噻吩)乙氧基，或(4)3-噻吩氧甲基；其中M1为α-OH∶β-R5或α-R5∶β-OH或α-OR1∶β-R5或α-R5∶β-OR1，其中R5为氢或甲基，R1是醇保护基团；其中L1为α-R3∶β-R4、α-R4∶β-R3或α-R3∶β-R4和α-R4∶β-R3的混合物，其中R3与R4(相同或不同)为氢、甲基或氟，其条件是只有当R3和R4中的一个为氢或氟时，另一个才能为氟。优选地，上述转化通过钴媒介的环化作用而进行，其中伴随着一氧化碳的插入，烯炔发生分子内环化，形成如下所示的三环结构。 更为优选地，这种环化作用通过在适当的非反应溶剂中使八羰基二钴(Co2(CO)8)与结构式如下的化合物发生反应而进行的。 非反应溶剂优选氯代的溶剂、烃类溶剂或芳族溶剂。更优选的非反应溶剂为1，2-二甲氧基乙烷(1，2-DME)、二氯甲烷、甲苯、异辛烷或庚烷。在1，2-二甲氧基乙烷溶剂中进行钴媒介的环化作用时，在八羰基二钴与结构式如下的化合物 发生反应形成炔基复合物后，最好能在发生分子内环化作用生成三环化合物之后的随后步骤中除去溶剂。虽然八羰基二钴在反应过程中提供一个羰基，但结构式如上述的起始化合物与八羰基二钴不必要等量反应。也可以在催化条件下使用八羰基二钴，使用相对较少量的八羰基二钴并在光照或加热的条件下，向反应混合物中通入一氧化碳(例如向反应混合物中通入一氧化碳气泡)，从而导致一氧化碳转化入由如下结构式化合物形成的钴媒介的化合物。 在另一种优选实施方式中，本专利技术涉及一种制备9-脱氧-前列腺素F1类化合物的改进的立体选择性方法，包括在光照或加热条件下发生下列反应 其中Y1是反式-CH＝CH-、顺式-CH＝CH-、-CH2(CH2)m-或-C≡C-，m为1、2或3；其中R1是醇保护基团；其中R7是(1)-CpH2p-CH3，p为1或2或3或4或5，(2)可选择地被一氯、二氯、三氯、氟、三氟甲基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基取代的苯氧基，其条件之一是烷基以外的取代基不超过两个，条件之二是只有当R3和R4(相同或不同)为氢或甲基时，R7是苯氧基或取代苯氧基，(3)苯基、苄基、苯乙基或在芳香环上可选择地被一氯、二氯、三氯、氟、三氟甲基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基取代的苯丙基，其条件是烷基以外的取代基不超过两个，(4)顺式-CH＝CH-CH2-CH3，(5)-(CH2)2-CH(OH)-CH3，或(6)-(CH2)3-CH＝C(CH3)2；其中-C(L1)-R7为(1)可选择地被1-3个(C1-C5)烷基取代的(C4-C7)环烷基(2)2-(2-呋喃)乙基(3)2-(3-噻吩)乙氧基，或(4)3-噻吩氧甲基其中M1为α-OH∶β-R5或α-R5∶β-OH或α-OR1∶β-R5或α-R5∶β-OR1，其中R5为氢或甲基，R1是醇保护基团；其中L1为α-R3∶β-R4、α-R4∶β-R3或α-R3∶β-R4与α-R4∶β-R3的混合物，其中R3与R4(相同或不同)为氢、甲基或氟，其条件是只有当R3和R4中的一个为氢或氟时，另一个才能为氟。本专利技术还涉及利用如下反应流程图制备下列各化合物的方法 其中在每一步骤中R1都是独立选择的醇保护基团。优选的醇保护基团为叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、四氢吡喃基(THP)、三甲基甲硅烷基(TMS)、TES或其他的大的基团。本专利技术还涉及下列新颖的中间体化合物 其中Y1、M1、L1、R1和R7的定义如前面所述。本专利技术还涉及立体选择性制备的下述结构式的化合物 其中Z为氧、硫、亚甲基或NR8，其中R8为氢、烷基或芳基；X为氢、CN、OR9或COOR9，其中R9为烷基、四氢吡喃基或叔丁基二甲基甲硅烷基；n为0、1、2或3；Y1、M1、L1和R7的定义如前面所述。上述化合物根据本专利技术立体选择性合成方法制备。所制备的化合物为非对映异构体纯。在立体选择性制备异构体化合物的一种优选实施方式中，Z为氧、n为1、X为COOH、Y1为-CH2CH2-、M1为α-OH∶β-R5，其中R3为氢，L1为α-R3∶β-R4，其中R3和R4为氢，R7为丙基。立体选择性制备的异构体为非对映异构体纯。“非对映异构体纯，即＞99％”的意思为本非对映选择性合成方法制备的结构式如上的非对映异构体的纯度＞99％。该纯度水平可通过使化合物流经手性高效液相色谱柱来测定，当柱中的上述非对映异构体的含量＞99％时，出现单峰。非对映选择性合成或立体选择性合成包括一个或多个反应，主要生成几种可能的非对映异构体或立体异构体中的一种非对映异构体或立体异构体。具体实施例方式下面通过实施例来进一步阐述本专利技术，但不限制本专利技术。实施例9-脱氧-2’，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备９－脱氧－前列腺素Ｆ↓［１］类化合物的方法，包括将结构式如下的起始化合物：＊＊＊环化成结构式如下的化合物：＊＊＊其中Ｙ↓［１］是反式－ＣＨ＝ＣＨ－、顺式－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ↓［２］（ＣＨ↓［２］）↓ ［ｍ］－或－Ｃ≡Ｃ－，ｍ为１、２或３；其中，Ｒ↓［１］是氢或醇保护基团；其中，Ｒ↓［７］是（１）－Ｃ↓［ｐ］Ｈ↓［２ｐ］－ＣＨ↓［３］，ｐ为１或２或３或４或５，（２）可选择地被一氯、二氯、三氯、氟、三氟甲基、 （Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷氧基取代的苯氧基，其条件之一是烷基以外的取代基不超过两个，条件之二是只有当Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］（相同或不同）为氢或甲基时，Ｒ↓［７］是苯氧基或取代苯氧基，（３）苯基、苄基 、苯乙基或在芳香环上可选择地被一氯、二氯、三氯、氟、三氟甲基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷氧基取代的苯丙基，其条件是烷基以外的取代基不超过两个，（４）顺式－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［３］， （５）－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ↓［３］，或（６）－（ＣＨ↓［２］）↓［３］－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ↓［３］）↓［２］；其中－Ｃ（Ｌ↓［１］）－Ｒ↓［７］为（１）可选择地被１－３个（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［ ５］）烷基取代的（Ｃ↓［４］－Ｃ↓［７］）环烷基，（２）２－（２－呋喃）乙基，（３）２－（３－噻吩）乙氧基，或（４）３－噻吩氧甲基；其中Ｍ↓［１］为α－ＯＨ∶β－Ｒ↓［５］或α－Ｒ↓［５］∶β－ＯＨ或α－ＯＲ ↓［１］∶β－Ｒ↓［５］或α－Ｒ↓［５］∶β－ＯＲ↓［１］，其中Ｒ↓［５］为氢或甲基，Ｒ↓［１］是醇保护基团；其中Ｌ↓［１］为α－Ｒ↓［３］∶β－Ｒ↓［４］、α－Ｒ↓［４］∶β－Ｒ↓［３］或α－Ｒ↓［３］∶β－Ｒ↓［４］与α－Ｒ↓［ ４］∶β－Ｒ↓［３］的混合物，其中Ｒ↓［３］与Ｒ↓［４］（相同或不同）为氢、甲基或氟，其条件是只有当Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］中的一个为氢或氟时，另一个才能为氟。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗伯特M莫里亚蒂，希坦斯巴特拉，
申请(专利权)人：联合治疗公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]