【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】通用抗原特异性T细胞库及其制备和治疗性使用方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年7月29日提交的国际专利合作条约申请No.PCT/US2020/044080的优先权,将其通过引用以其整体并入本文。
[0003]本公开的实施方案至少涉及细胞生物学、分子生物学、免疫学和医学领域。
技术背景
[0004]病毒感染是同种异体造血干细胞移植(allo
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HSCT)后发病率和死亡率的严重原因,所述同种异体造血干细胞移植是多种病症的首选治疗方法。然而,移植后,移植物抗宿主病(GVHD)、原发疾病复发和病毒感染仍然是发病率和死亡率的主要原因。与病毒病原体相关的感染包括但不限于CMV、BK病毒(BKV)和腺病毒(AdV)。在大多数同种异体移植受者中检测到病毒感染。尽管对一些病毒有抗病毒药物可供使用,但并不总是有效,这强化了对新型疗法的需求。治疗这些病毒感染的一种策略是采用过继免疫疗法,例如过继T细胞转移,至少包括输注供者来源的病毒特异性T细胞。通过这种方法,可以从供者中提取细胞,离体扩增病毒特异性群体,最后将T细胞产品输注到干细胞移植受者中。可以采用类似的方法,用对肿瘤相关抗原具有特异性的过继转移的T细胞来治疗癌症。
[0005]过继免疫疗法包括将疾病特异性和/或工程化细胞诸如T细胞(例如,抗原特异性T细胞)和表达嵌合抗原受体(CAR)的T细胞)植入或输注到个体中,目的是识别、靶向和破坏疾病相关细胞。过继免疫疗法已经成为治疗许多疾病和病症的有前景的方法,所述疾病 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种抗原特异性T细胞群,其包含源自多个不同供者的多个抗原特异性T细胞系,其中每个供者的HLA类型在至少一个HLA等位基因上与至少一个其他供者不同。2.根据权利要求1所述的抗原特异性T细胞群,其中所述抗原特异性T细胞系是克隆的、寡克隆的或多克隆的。3.根据权利要求1或权利要求2所述的抗原特异性T细胞群,其中每个供者的HLA类型在至少两个HLA等位基因上与至少一个其他供者不同。4.根据权利要求1
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3中任一项所述的抗原特异性T细胞群,其中每个供者的HLA类型在至少三个HLA等位基因上与至少一个其他供者不同。5.根据权利要求1
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4中任一项所述的抗原特异性T细胞群,其中每个供者的HLA类型在一个或多个I类HLA等位基因上与至少一个其他供者不同。6.根据权利要求5所述的抗原特异性T细胞群,其中每个供者的HLA类型在两个或更多个I类HLA等位基因上与至少一个其他供者的HLA类型不同。7.根据权利要求6所述的抗原特异性T细胞群,其中每个供者的HLA类型在至少一个HLA
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A和一个HLA
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B等位基因上与至少一个其他供者不同。8.根据权利要求1所述的抗原特异性T细胞群,其中每个供者的HLA类型在一个或多个II类HLA等位基因上与至少一个其他供者不同。9.根据权利要求8所述的抗原特异性T细胞群,其中每个供者的HLA类型在供者在独立地选自HLA
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DPA1、HLA
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DPB1、HLA
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DQA1、HLA
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DQB1、HLA
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DRA和HLA
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DRB1的两个或更多个等位基因上与至少一个其他供者不同。10.根据权利要求9所述的抗原特异性T细胞群,其中每个供者的HLA类型在至少一个HLA
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DRB1等位基因和一个HLA
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DQB1等位基因上与至少一个其他供者不同。11.根据权利要求1
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10中任一项所述的抗原特异性T细胞群,其中所述多个供者具有至少2个不同的HLA
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A等位基因、至少2个不同的HLA
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B等位基因、至少2个不同的DRB1等位基因和/或至少2个不同的DQB1等位基因。12.根据权利要求1
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11中任一项所述的抗原特异性T细胞群,其中所述多个抗原特异性T细胞系源自3个或更多个不同的供者。13.根据权利要求1
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12中任一项所述的抗原特异性T细胞群,其中所述多个抗原特异性T细胞系源自5个或更多个不同的供者。14.根据权利要求12或13所述的抗原特异性T细胞群,其中每个供者的HLA类型在至少一个HLA等位基因上与至少两个其他供者不同。15.根据权利要求1
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14中任一项所述的抗原特异性T细胞群,其中每个供者的HLA类型在至少一个HLA等位基因上与每个其他供者不同。16.根据权利要求1
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15中任一项所述的抗原特异性T细胞群,其中所述多个不同供者中的至少一个在至少两个HLA等位基因上与预期患者群中最大可能数量的患者匹配。17.根据权利要求1
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16中任一项所述的抗原特异性T细胞群,其中所述多个不同供者中的至少一个在至少四个HLA等位基因上与预期患者群中最大可能数量的患者匹配。18.根据权利要求1
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16中任一项所述的抗原特异性T细胞群,其中所述细胞群包含在每个HLA等位基因上与预期患者群中的一个或多个患者匹配的T细胞。19.根据权利要求1
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18中任一项所述的抗原特异性T细胞群,其中所述多个抗原特异性
T细胞系源自15个或更少供者、10个或更少供者或者5个或更少供者。20.根据权利要求1
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19中任一项所述的抗原特异性T细胞群,其中在产生每个细胞系之后,将来自每个供者的抗原特异性T细胞系汇集在一起。21.根据权利要求1
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20中任一项所述的抗原特异性T细胞群,其中在对每个细胞系各别地评估细胞系身份、存活力、无菌性、表型、效力和/或同种异体反应性之后,将来自每个供者的抗原特异性T细胞系汇集在一起。22.根据权利要求21所述的抗原特异性T细胞群,其中通过IFNγ的产生来评估每个细胞系的效力。23.根据权利要求22所述的抗原特异性T细胞群,其中通过IFNγELISPOT测定法测定IFNγ的产生。24.根据权利要求21所述的抗原特异性T细胞群,其中通过测试细菌污染、真菌污染、支原体和/或内毒素水平来确定每个细胞系的无菌性。25.根据权利要求24所述的抗原特异性T细胞群,其中每个细胞系的内毒素水平小于5EU/mL。26.根据权利要求21所述的抗原特异性T细胞群,其中通过流式细胞术评估每个细胞系的表型。27.根据权利要求21所述的抗原特异性T细胞群,其中每个细胞系包含至少90%的CD3+细胞。28.根据权利要求21所述的抗原特异性T细胞群,其中通过铬释放测定法评估每个抗原特异性T细胞系对不相关的和/或部分HLA匹配的和/或HLA不匹配的靶细胞的同种异体反应性。29.根据权利要求20所述的抗原特异性T细胞群,其中所述细胞系汇集物是HLA分型的。30.根据权利要求20所述的抗原特异性T细胞群,其中使用HLA限制性表位测试所述细胞系汇集物的功能性响应。31.根据权利要求1
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30中任一项所述的抗原特异性T细胞群,其中在每个细胞系被单独冷冻保存并随后解冻之后,将来自每个供者的抗原特异性T细胞系汇集在一起。32.根据权利要求20
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31中任一项所述的抗原特异性T细胞群,其中所述汇集的抗原特异T细胞系被冷冻保存。33.根据权利要求20
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31中任一项所述的抗原特异性T细胞群,其中所述T细胞系以约1:1的比例汇集在一起。34.根据权利要求1
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32中任一项所述的抗原特异性T细胞群,其包含约10x106至约100x106个T细胞。35.根据权利要求34所述的抗原特异性T细胞群,其包含约45x106个T细胞。36.根据权利要求1
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35中任一项所述的抗原特异性T细胞群,其中所述T细胞对一种或多种病毒抗原或者一种或多种肿瘤相关抗原具有特异性。37.根据权利要求36所述的抗原特异性T细胞群,其中所述一种或多种病毒抗原来自选自下组的一种或多种病毒:EB病毒(EBV)、巨细胞病毒(CMV)、腺病毒(AdV)、BK病毒(BKV)、JC病毒、人类疱疹病毒6(HHV6)、呼吸道合胞病毒(RSV)、流感病毒、副流感病毒、博卡病毒、冠状病毒、淋巴细胞性脉络膜脑膜炎病毒(LCMV)、腮腺炎病毒、麻疹病毒、人偏肺病毒(hMPV)、
细小病毒B、轮状病毒、默克尔细胞病毒、单纯疱疹病毒(HSV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、丁型肝炎病毒(HDV)、人乳头状瘤病毒(HPV)、人类免疫缺陷病毒(HIV)、人类T细胞白血病病毒1型(HTLV1)、人类疱疹病毒8型(HHV8)、西尼罗河病毒、寨卡病毒和埃博拉病毒。38.根据权利要求36或37所述的抗原特异性T细胞群,其中所述一种或多种病毒抗原包含来自BKV、CMV、AdV、EBV和HHV
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6的抗原。39.根据权利要求36或37所述的抗原特异性T细胞群,其中所述一种或多种病毒抗原包含来自RSV、流感病毒、副流感病毒和hMPV的抗原。40.根据权利要求36、37或38所述的抗原特异性T细胞群,其中所述一种或多种病毒抗原包含来自冠状病毒的抗原。41.根据权利要求40所述s的抗原特异性T细胞群,其中所述冠状病毒是SARS
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Cov
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2。42.根据权利要求36或37所述的抗原特异性T细胞群,其中所述一种或多种病毒抗原包含来自HBV的抗原。43.根据权利要求36或37所述的抗原特异性T细胞群,其中所述一种或多种病毒抗原包含来自HHV
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8的抗原。44.根据权利要求36所述的抗原特异性T细胞群,其中所述一种或多种肿瘤相关抗原选自下组中:CEA、MHC、CTLA
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4、gp100、间皮素、PD
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L1、TRP1、CD40、EGFP、Her2、TCRα、trp2、TCR、MUC1、cdr2、ras、4
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1BB、CT26、GITR、OX40、TGF
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α、WT1、MUC1、LMP2、HPV E6 E7、EGFRvIII、HER
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2/neu、MAGE A3、p53非突变体、NY
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ESO
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1、PSMA、GD2、Melan A/MART1、Ras突变体、gp 100、p53突变体、蛋白酶3(PR1)、bcr
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abl、酪氨酸酶、生存素、PSA、hTERT、EphA2、PAP、ML
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IAP、AFP、EpCAM、ERG(TMPRSS2
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ETS融合基因)、NA17、PAX3、ALK、雄激素受体、细胞周期蛋白B1、聚唾液酸、MYCN、RhoC、TRP
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2、GD3、岩藻糖基GM1、间皮素、PSCA、MAGE A1、sLe(a)、CYP1B1、PLAC1、GM3、BORIS、Tn、GloboH、ETV6
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AML、NY
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BR
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1、RGS5、SART3、STn、碳酸酐酶IX、PAX5、OY
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TES1、精子蛋白17、LCK、HMWMAA、AKAP
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4、SSX2、XAGE 1、B7H3、Legumain、Tie 2、Page4、VEGFR2、MAD
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CT
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1、FAP、PDGFR
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β、MAD
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CPT
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2和Fos相关抗原1。45.根据权利要求1
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44中任一项所述的抗原特异性T细胞群,其中所述群中的一种或多种T细胞表达外源分子。46.根据权利要求45所述的抗原特异性T细胞群,其中所述外源分子是治疗剂。47.根据权利要求46所述的抗原特异性T细胞群,其中所述治疗剂是化疗药物、细胞因子、趋化因子、肿瘤生长的小分子抑制剂或螯合免疫抑制剂分子的分子。48.根据权利要求45
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47中任一项所述的抗原特异性T细胞群,其中所述外源分子是转基因分子。49.根据权利要求48所述的抗原特异性T细胞群,其中所述转基因分子包含细胞外结合结构域、跨膜结构域和信号传导结构域。50.根据权利要求49所述的抗原特异性T细胞群,其中所述细胞外结合结构域对癌症抗原具有特异性。51.根据权利要求48所述的抗原特异性T细胞群,其中所述转基因分子是嵌合抗原受体(CAR)、T细胞受体(TCR)或NK细胞受体。52.一种组合物,其包含权利要求1
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51中任一项所述的抗原特异性T细胞系群。
53.根据权利要求52所述的组合物,其包含冷冻保存介质。54.根据权利要求53所述的组合物,其中所述冷冻保存介质包括人血清白蛋白、汉克平衡盐溶液(HBSS)和约10%(vv)二甲基亚砜(DMSO)。55.根据权利要求54所述的组合物,其中所述冷冻保存介质包含约5...
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