氨基噻唑衍生物的无水物的制备方法技术

提供２－（２－氨基噻唑－４－基）－２－羟基化合物的无水物的新型工业制备方法。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基化合物的无水物的制备方法。更详细地说，本专利技术涉及由下述通式表示的2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基化合物的水合物高收率地制备无水物的新型制备方法。 (式中，R1表示酰基、被保护的羧基(低级)烷基或烷基。)氨基噻唑衍生物通常具有1分子或2分子的结晶水。为了合成氨基噻唑衍生物的酰氯，需要有效除去作为阻碍的结晶水。也就是说，本专利技术的目的在于提供2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基化合物的无水物的新型工业制备方法。以前，使用2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基化合物(I)的水合物合成酰氯，对于仅1或2分子结晶水的当量数，有必要大量使用卤化剂，通常使用约3当量。但是，按照本专利技术，通过除去化合物(I)的结晶水制成无水物，可以将卤化剂的用量降低至约1～1.2当量。通过这种卤化剂的减量，可以减轻环境负荷。本专利技术的专利技术人等悉心研究了2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基化合物的工业制备方法，结果成功地完成了能够由2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基化合物的含结晶水的晶体容易地除去结晶水的新型制备方法。 通过本专利技术的制备方法得到的2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基化合物(I)的无水物对于与五氯化磷等卤化剂反应，形成酰氯·盐酸盐(A)，与7-氨基头孢化合物反应，得到抑制包括革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌在内的广泛病原菌的繁殖的抗菌药有用。以下详细叙述本说明书中上述记载的R1的优选实例和说明。作为优选的“酰基”，可以例举脂肪族酰基以及含有芳香族环或杂环的酰基。作为这些酰基的优选实例，可以例举甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、草酰基、琥珀酰基、新戊酰基等低级烷酰基；甲氧基羰基、1-环丙基乙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基等低级烷氧基羰基；甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、1-甲基乙磺酰基、丁磺酰基等低级烷烃磺酰基；苯磺酰基、甲苯磺酰基等芳烃磺酰基；苯甲酰基、甲苯甲酰基、二甲苯酰基、萘酰基、邻苯二甲酰基、二氢化茚羰基等芳酰基；苯基乙酰基、苯基丙酰基等芳基(低级)烷氧基羰基等。上述酰基部分也可以具有至少1个氯、溴、氟和碘的卤素等适当的取代基。作为优选的“被保护的羧基(低级)烷基”，可以例举酯化的羧基(低级)烷基，更优选甲氧基羰基甲基、叔丁氧基羰基乙基等低级烷氧基羰基(低级)烷基，二苯甲氧基羰基甲基等单或二或三苯基(低级)烷氧基羰基(低级)烷基，氯甲氧基羰基甲基、2-碘乙氧基羰基甲基等单或二或三氯(低级)烷氧基羰基(低级)烷基等。作为优选的“烷基”，可以例举甲基、乙基等。以下详细说明本专利技术的目的化合物(I)的制备方法。制备方法1在丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮等酮溶剂中或乙腈中，加热回流或悬浊化合物(I)的晶体后，过滤晶体，减压干燥，可以得到不含结晶水的晶体。以下，通过制备例和实施例说明本专利技术。制备例1-(1)在乙醇(216ml)中悬浊2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酸乙酯(顺式异构体)(24.0g)，在搅拌条件下，在45℃用1小时滴加1N氢氧化钠水溶液(125ml)。滴加结束后，在相同温度下搅拌2小时。将反应混合物冷却至5℃，搅拌1小时。过滤收集沉淀物，用乙醇洗涤后，真空干燥，得到2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酸钠·2水合物(顺式异构体)(24.6g)。mp130-131℃(分解)IR(液体石蜡(Nujol))3520，3300，1600，1530cm-1NMR(DMSO-d6，δ)6.97(2H，br s)，7.33(1H，s)制备例1-(2)将2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酸钠·2水合物(顺式异构体)(24.6g)加入到水(160ml)中，在20-30℃下搅拌。用60分钟滴加醋酸酐(28.7g)。滴加过程中，使用20％碳酸钠水溶液，将pH控制在6.0±0.2。滴加结束后，搅拌30分钟，然后用6N盐酸将pH调节为2.5。将反应液冷却至5℃后，过滤析出的晶体，依次用异丙醇和丙酮洗涤。减压干燥得到的湿晶体，得到含有2分子结晶水的2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧基亚氨基乙酸(顺式异构体)(2 3.9g)。IR(液体石蜡)3400，3100，1760，1630cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.16(3H，s)，7.21(1H，s)水分14％权利要求1.式(I)的无水物的制备方法，其特征在于，在酮溶剂中、在乙腈中处理式(I)表示的2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基化合物的水合物， 式中，R1表示酰基、被保护的羧基(低级)烷基或烷基。2.式(I)表示的2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基化合物的无水物， 式中，R1表示酰基、被保护的羧基(低级)烷基或烷基。全文摘要提供2－(2－氨基噻唑－4－基)－2－羟基化合物的无水物的新型工业制备方法。文档编号C07D277/56GK1479730SQ01820059 公开日2004年3月3日 申请日期2001年11月28日 优先权日2000年12月4日专利技术者小野裕树, 林胜, 大西贤, 大川和男, 北山理乙, 乙, 男 申请人:藤泽药品工业株式会社本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的无水物的制备方法，其特征在于，在酮溶剂中、在乙腈中处理式（Ⅰ）表示的２－（２－氨基噻唑－４－基）－２－羟基化合物的水合物， ＊＊＊ （Ⅰ） 式中，Ｒ↑［１］表示酰基、被保护的羧基（低级）烷基或烷基。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：小野裕树，林胜，大西贤，大川和男，北山理乙，
申请(专利权)人：藤泽药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]