制备碘帕醇的方法和其中的新中间体技术

一种从５－氨基－Ｎ，Ｎ’－双［２－羟基－１－（羟甲基）乙基］－２，４，６－三碘－１，３－苯二甲酰胺（ＩＩ）开始制备（Ｓ）－Ｎ，Ｎ’－双［２－羟基－１－（羟甲基）乙基］－５－［（２－羟基－１－氧代丙基）氨基］－２，４，６－三碘－１，３－苯二甲酰胺（碘帕醇）的方法，该方法包括ａ）将式（ＩＩ）化合物与适合的保护剂反应，得到式（ＩＩＩ）化合物，其中Ｒ是式Ａ或Ｂ的基团，其中Ｒ＃－［１］是氢原子、Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［４］直链或支链烷氧基，Ｒ＃－［２］是氢、Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［４］直链或支链烷氧基，以及Ｒ＃－［３］是Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［４］直链或支链烷基、三氟甲基或三氯甲基；ｂ）通过将式（ＩＩＩ）的中间体化合物与（Ｓ）－２－（乙酰氧基）丙酰氯反应而使其５位上的氨基酰化，得到式（ＩＶ）化合物，其中Ｒ如上所定义；以及ｃ）在碱性条件下，除去式（ＩＶ）化合物中存在的所有酰基，当Ｒ是式Ａ基团时，首先在酸性条件下解离羧酰胺基取代基中羟基的环保护。本发明专利技术还涉及其中－Ｒ是基团Ａ的式（ＩＩＩ）和（ＩＶ）的新中间体。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种从相应的5-未取代氨基衍生物开始来制备碘帕醇(即(S)-N，N’-双-5--2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺)的新方法和在所述方法中获得的新中间体。
技术介绍
公知为碘帕醇的式(I)的(S)-N，N’-双-5--2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺 是世界上最广泛应用的非离子型射线照相造影剂之一。它首先描述在GB 1472050中，其中报道了它通过下列方案中概述的方法来合成 上述方法在工业上仍旧广泛应用，然而它有几个缺点。缺点之一是在整个方法的早期阶段，即在用2-氨基-1，3-丙二醇酰胺化之前，要在5-氨基上引入被保护的手性合成子(synton)(S)-2-(乙酰氧基)丙酰基。正是通过5-氨基-N，N’-双-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺与(S)-2-(乙酰氧基)丙酰氯反应引入这一手性基团会导致羧酰胺基取代基中更具反应性的羟基的优先酰化，从而导致昂贵反应物的大量浪费。WO 00/50385近来描述了一种制备多羟基化合物(尤其包括碘帕醇)的方法，它包括将下式的酰化化合物在酸性条件下脱酰的步骤 其中R4和R5是任选酰化的二羟基烷基，R6是烷基且R3尤其是甲基。根据WO 00/50385，然后用除酸树脂通过分批处理除去脱酰反应中所用的酸；将这样获得的产物的水溶液通过非离子型聚合物吸附树脂而提纯；将洗出液浓缩成油；以及将该油从乙腈/乙醇或乙醇中结晶。上述方法据说会降低手性碳上的外消旋化，根据WO 00/50385，这在利用碱性条件除去手性取代基的R6CO-保护基团的任何时候发生。WO 00/50385中报道的酰基的实例是甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、新戊酰基、戊酰基、三氟乙酰基和苯甲酰基。对于碘帕醇，WO 00/50385描述了通过在5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的四酯的5-氨基上引入R6CO-保护的手性取代基来制备起始的酰化化合物。然后，将分离出来的五酰化(pentacylated)产物通过要求保护的方法(其需要在深度酸性条件下脱酰)转化成碘帕醇。更具体地讲，WO00/50385中对碘帕醇示例的实际条件是在回流温度下用盐酸的甲醇溶液将五乙酰基衍生物加热30小时。专利技术概述已发现且代表本专利技术的第一个目的是可在碱性条件下进行五酰化碘帕醇的脱酰作用，得到具有极高光学纯度的终产物-碘帕醇。此外，还发现根据本专利技术方法不必分离所述五酰化产物；更具体地讲，已发现将(S)-2-(乙酰氧基)丙酰基取代基引入到其中羧酰胺基取代基的羟基已经适当酰化的N，N’-双-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的5-氨基上，然后在不分离中间体产物的情况下在碱性条件下除去所有酰基，这整个方法的确具有非常高的产率。最后，已发现本专利技术方法经过一些改变后还可在通过将羧酰胺基取代基的羟基转化成任选2-单取代或2，2-二取代的N，N’-双(1，3-二噁烷-5-基)甲酰胺而使这些基团获得保护时使用。新中间体-5-氨基-N，N’-双-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(III)以及(S)-N，N’-双-5--2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(IV)代表本专利技术的另一特定目的。专利技术详述本专利技术的第一个目的因而是一种制备碘帕醇(I)的方法 它从式(II)化合物开始 该方法包括a)将式(II)化合物与适合的保护剂反应，得到式(III)化合物 其中-R是式A或B的基团 其中R1是氢原子，C1-C4直链或支链烷基或C1-C4直链或支链烷氧基；R2是氢原子，C1-C4直链或支链烷基或C1-C4直链或支链烷氧基；以及R3是C1-C4直链或支链烷基、三氟甲基或三氯甲基；b)通过将式(III)的中间体化合物与(S)-2-(乙酰氧基)丙酰氯反应而使其5位上的氨基酰化，得到式(IV)化合物 其中R如上所定义；以及c)在碱性条件下，除去式(IV)化合物中存在的所有酰基，当R是式A基团时，首先在酸性条件下解离羟基羧酰胺基取代基的环保护。式(II)化合物为已知产物，它的制备可通过任何已知方法如那些描述在GB 1472050、CH 627653或US 5,278,311中的方法进行。根据本专利技术方法的步骤a)，将式(II)化合物与适当选自醛、酮(可为相应的缩醛或缩酮相关形式)、原酸酯或酸酐的化合物反应，这取决于待引入的保护基团的类型。例如，当化合物(III)中的-R代表式A基团时，将化合物(II)与二(C1-C4)烷氧基甲烷反应，此时R1和R2都是氢；与适当选定的式R1COR2的醛或酮(可为相应的缩醛或缩酮相关形式)在少量作为脱水剂的原甲酸三(C1-C4)烷基酯存在下反应，此时，R1是氢原子或C1-C4直链或支链烷基，且R2是C1-C4直链或支链烷基；或与式R1C(R2)3的原酸酯反应，此时至少R2是烷氧基。另一方面，当化合物(III)中的-R代表式B基团时，所述基团一般通过将化合物(II)与适当选定的式(R3CO)2O的酸酐反应而引入。当化合物(III)中的-R代表式A基团时，优选的化合物是那些其中R1和R2都是C1-C4直链或支链烷基的化合物；更优选的是那些其中R1和R2都是C1-C4直链烷基的化合物；以及甚至更优选的是那些其中R1和R2都是甲基的化合物。另一组其中-R代表基团A的优选化合物(III)是那些其中R1是氢且R2是C1-C4直链烷氧基的化合物。当化合物(III)中的-R代表式B基团时，优选的化合物是那些其中R3代表C1-C4直链或支链烷基的化合物；更优选的是那些其中R3代表C1-C4直链烷基的化合物；以及甚至更优选的是那些其中R3是甲基的化合物。步骤a)的反应在选自偶极有机溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮)、惰性非质子有机溶剂及其混合物的有机溶剂存在下进行。反应使用至少化学计算量的反应物进行，但优选使用至少稍微过量的对起始化合物(II)引入保护基团的反应物来进行。不必说，如果需要其中-R是基团A的式(III)化合物，则每摩尔起始化合物(II)必须使用至少两摩尔相应的醛或酮(也可为相应的缩醛或缩酮形式)或原酸酯；而当需要其中-R是基团B的式(III)化合物时，则每摩尔起始化合物(II)必须使用至少四摩尔相应的酸酐。然而，在两种情况下一般都使用至少稍微过量，例如比化学计算量至少过量约5摩尔％，优选摩尔过量至多约50％。反应一般在室温下进行，但也可在更低或更高的温度下进行。例如，约5℃-约60℃的温度证明是适合步骤a)的。步骤a)中保护基团的引入优选在因所用的特定反应物而稍微不同的反应条件下进行。本领域熟练技术人员应当知道这些差异，并根据他个人的知识能优化反应条件。例如，当式化合物(III)中的-R是式A基团时，那么上述方法中的步骤a)将优选在酸性催化剂存在下进行。更具体地讲，反应将优选在约0.1-约2摩尔酸/1摩尔式(II)化合物存在下进行。该步骤中可使用的适合的酸例如是硫酸、盐酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或羧酸如甲酸、乙酸或丙酸。为了制备其中-R是其中R1和R2都是甲基的基团A的最优选式(III)化合物，优选的反应物是其中存在少量原甲酸三(C1-C4)烷基酯的丙酮或2，2-二甲氧基丙烷，而为了制备其中-R是其中R1是氢且R2是C1-C4直链烷氧基的基团A的式(III)化合物，优本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式（Ⅰ）的（Ｓ）－Ｎ，Ｎ’－双［２－羟基－１－（羟甲基）乙基］－５－［（２－羟基－１－氧代丙基）氨基］－２，４，６－三碘－１，３－苯二甲酰胺的方法：＊＊＊ （Ⅰ）它从式（Ⅱ）化合物开始：＊＊＊ （Ⅱ）该方法包括： ａ）将式（Ⅱ）化合物与适合的保护剂反应，得到式（Ⅲ）化合物＊＊＊ （Ⅲ）其中－Ｒ是式Ａ或Ｂ的基团＊＊＊其中Ｒ↓［１］是氢原子，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］直链或支链烷基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］直链或支链烷氧基；Ｒ↓［２］是氢，Ｃ↓ ［１］－Ｃ↓［４］直链或支链烷基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］直链或支链烷氧基；以及Ｒ↓［３］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］直链或支链烷基、三氟甲基或三氯甲基；ｂ）将通过式（Ⅲ）的中间体化合物与（Ｓ）－２－（乙酰氧基）丙酰氯反应而使其５位上的氨基酰 化，得到式（Ⅳ）化合物：＊＊＊ （Ⅳ）其中Ｒ如上所定义；以及ｃ）在碱性条件下，除去式（Ⅳ）化合物中存在的所有酰基，当Ｒ是式Ａ基团时，首先在酸性条件下解离环保护。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：PL阿内利，M布朗克查塔，G卢克斯，E卡佩莱蒂，
申请(专利权)人：布雷克成像有限公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]