N,N′-取代的5-氨基-1,3-苯二甲酰胺的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种通过使用至少化学计算量的式Ｈ＃－［２］ＮＲ的胺直接酰胺化式（Ｖ）的５－氨基－１，３－苯二甲酸的二烷基酯（其中Ｒ＃－［１］代表直链或支链Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［４］烷基）来制备其中Ｒ代表２，３－二羟基－１－丙基或１，３－二羟基－２－丙基的式（Ｉ）化合物的方法。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,n′-取代的5-氨基-1,3-苯二甲酰胺的制备方法
本专利技术涉及一种制备式(I)的，’-取代的5-氨基-1，3-苯二甲酰胺的新方法， 其中R代表2，3-二羟基-1-丙基或1，3-二羟基-2-丙基。在X射线造影剂例如碘帕醇(R＝-CH(CH2OH)2)和碘海醇或碘佛醇(R＝-CH2-CH(OH)-CH2OH)的制备中，化合物(I)可用作中间体。例如，US-A-4,001,323描述了一种通过碘化其中R表示-CH(CH2OH)2基团的化合物(I)并随后通过适当选择的手性酰化试剂酰化5-氨基制备碘帕醇(II)的方法 碘帕醇(II)。另一方面，US-A-4,250,113公开了一种通过碘化其中R表示-CH2-CH(OH)-CH2OH的化合物(I)，乙酰化5-氨基并-烷基化所得5-乙酰胺基以生成化合物(III)而制备碘海醇(III)的类似方法 碘海醇(III)在该文献中，上述式(I)的化合物通过如下步骤由5-硝基-1，3-苯二甲酸二甲酯开始制备 使用2-氨基-1，3-二羟基丙烷(式H2-CH(CH2OH)2的化合物，公知为丝氨醇)或使用1-氨基-2，3-二羟基丙烷(具有式H2-CH2-CHOH-CH2OH，公知为异丝氨醇)将酯基酰胺化，随后将如此得到的其中R如上所定义的，’-双取代的5-硝基-1，3-苯二甲酰胺(IV)的5-硝基还原成5-氨基 生成所需的产物(I)。在上述方法中的酰胺化反应典型的是在质子有机溶剂如低级链烷醇的存在下在约65-150℃的温度下使用至少化学计算量的丝氨醇或异丝氨醇(即每摩尔5-硝基-1，3-苯二甲酸二甲酯至少使用2摩尔的丝氨醇或异丝氨醇)进行。然后分离中间产物(IV)并在合适的氢化催化剂如钯/碳的存在下氢化得到产物(I)。最近，WO 00/29372公开了对上述通用方法的改进。其中描述的方法包括在强碱性催化剂的存在下，在有机溶剂(典型的是低级脂族醇)中对5-硝基-1，3-苯二甲酸低级烷基酯进行酰胺化反应，以及然后在不分离中间体，’-取代的5-硝基-1，3-苯二甲酰胺(IV)的情况下催化氢化反应溶液，得到所需产物(I)。此外，在该情况下报道的5-硝基衍生物的酰胺化温度依据使用的溶剂类型为约65-150℃。然而，已经发现通过使用2-氨基-1，3-二羟基丙烷或使用1-氨基-2，3-二羟基丙烷对5-硝基-1，3-苯二甲酸烷基酯进行酰胺化而得到的产物，即式(IV)的化合物，因为其特有的不稳定性而必须非常小心地处理。事实上，特定的差示扫描量热法(DSC)测试已经证明即使保存在溶液中这些化合物在高温下也不稳定。更具体而言，所述DSC测试已经显示出温度在120℃时，式(IV)化合物开始分解并放出烟雾。5-硝基-1，3-苯二甲酸烷基酯(IV)在高温下不良的稳定性严重限制了尤其在工业规模中需要严格地控制以防止可能发生的安全和污染问题的反应条件的选择。这也会对在整个方法中理论上可得到的产率产生负面影响。因此，需要一种可以允许在工业方法中能容易应用并且不会引起稳定性问题的反应条件下以高产率获得中间体化合物(I)的改进方法。根据本专利技术的方法满足了所述需要。事实上已经发现，通过直接酰胺化5-氨基-1，3-苯二甲酸二烷基酯也可以以高产率获得式(I)的化合物，并且不会发生与5-氨基-1，3-苯二甲酸二烷基酯或与5-氨基-，’-双取代的1，3-苯甲酰胺(I)有关的稳定性问题，因而允许该反应在工业上在宽泛变化的条件下进行。R1优选选自直链(C1-C4)烷基，即甲基、乙基、正丙基和正丁基。在最优选的实施方案中，R1代表正丁基。由于两个R1具有相同意义的式(V)起始化合物更加容易获得，所以两个R1基团通常是相同的，但原则上它们也可以不同，例如每个都可以独自地选自直链或支链(C1-C4)烷基。根据本专利技术的酰胺化反应可以在有机溶剂的存在下进行，或在没有有机溶剂的存在下进行，即使用过量的熔融态2-氨基-1，3-二羟基丙烷或1-氨基-2，3-二羟基丙烷作为反应介质在熔融状态下以本体反应进行。当该反应在没有单独的有机溶剂存在下进行时，2-氨基-1，3-二羟基丙烷或1-氨基-2，3-二羟基丙烷典型地是相对于化学计算量过量至少50％，且该反应在分别高于2-氨基-1，3-二羟基丙烷或1-氨基-2，3-二羟基丙烷的熔点的温度下进行。典型地，在这种情况下该反应在超过100℃的温度，通常在100℃-150℃的温度，优选在100℃-130℃下进行。由于式(I)的化合物和起始的5-氨基-1，3-苯二甲酸酯(V)一样被证明在温度高达150℃的温度下完全稳定，所以不会发生稳定性的问题。如果使用单独的有机溶剂，其通常选自C1-C6直链或支链链烷醇、C1-C4直链或支链烷氧基-C2-C4直链或支链链烷醇、C1-C4直链或支链烷基醚以及偶极非质子有机溶剂。在这种情况下，特别优选的有机溶剂是C1-C4直链链烷醇，如甲醇、乙醇、正丙醇和正丁醇，C1-C4直链烷氧基-C2-C4直链链烷醇，如2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇和3-甲氧基丙醇，C1-C4直链或支链烷基醚，如乙基醚、丙基醚和1，2-二甲氧基乙烷，，-二甲基乙酰胺，，-二甲基甲酰胺，-甲基-2-吡咯烷酮以及类似的溶剂。不论怎样，该反应优选在至少稍微过量，典型的是相对于化学计算量过量约5-20％摩尔的1-氨基-2，3-二羟基丙烷或2-氨基-1，3-二羟基丙烷存在下进行。在最优选的实施方案中，所述酰胺化反应在强碱性催化剂如碱金属醇盐，典型的是碱金属C1-C4直链或支链脂族醇盐如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和类似碱性催化剂的存在下进行。事实上已经证明，意想不到的是甚至在强碱性催化剂的存在下也不会发生5-氨基的副反应，而且酰胺化反应几乎以定量产率进行。催化剂可以直接加入反应混合物中，或者可以通过向适当选定的溶剂就是相应的醇的反应混合物中添加碱金属(或通过向随后用作反应溶剂的醇中添加碱金属)而就地生成。也可以使用其他强碱性催化剂，如氢氧化钠或氢氧化钾，但是为了避免起始酯(V)的水解，在这些情况下生成的水应优选在反应前例如通过共沸蒸馏除去。如上所示，该反应可在约65-150℃的温度下进行而不存在原料或所得产物的任何稳定性问题。当反应完成(通常在数小时如1-4小时内)时，所需产物(I)可以通过常规的结晶程序分离，并根据从涉及这种中间体应用的文献中得知的任何方法进一步加工以得到所需的造影剂，例如碘帕醇、碘海醇、碘佛醇或碘美普尔(iomeprol)。另一方面，在酰胺化反应中使用的过量1-氨基-2，3-二羟基丙烷或2-氨基-1，3-二羟基丙烷可以根据需要通过例如将其适当地浓缩、将所述浓缩液通过阳离子交换树脂并用氨溶液洗脱固定的产物而从所需产物(I)的结晶母液中回收。从该溶液中的回收和这些产物的提纯可以例如如US-A-5,866,719或US-A-6,111,142所述进行。式(V)的起始化合物可以市购或者可以通过相应的5-硝基-1，3-苯二甲酸烷基酯的还原或5-氨基-1，3-苯二甲酸的酯化来制备。在本专利技术方法的一个实施方案中，式(V)的起始化合物由相应的5-硝基-1，3-苯二甲酸二酯(VI) 其中R1的含义与上面相同，通过将5-硝基还原成氨基来制备。文献中已知的将芳族硝基还原成氨基的任何方法都可以采用，例如使本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式（Ⅰ）化合物的方法：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ代表２，３－二羟基－１－丙基或１，３－二羟基－２－丙基，该方法包括使式（Ⅴ）的５－氨基－１，３－苯二甲酸二烷基酯＊＊＊ （Ⅴ）其中Ｒ↓［１］代表直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［ ４］）烷基，与至少两摩尔的式Ｈ↓［２］ＮＲ胺反应，其中Ｒ如上所定义。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：PL阿内利，M布朗克查塔，G卢克斯，E卡佩莱蒂，
申请(专利权)人：布雷克成像有限公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]