利用激活素A拮抗剂预防和治疗心功能不全和COVID-19的方法技术

本发明专利技术提供用于预防和治疗心功能不全(包括心肌病和心力衰竭)的方法。本发明专利技术的方法的特征在于施用激活素A的拮抗剂，例如，治疗有效量的与人激活素A结合并降低或中和人激活素A的活性的抗体。本发明专利技术的方法可用于预防和治疗多种原因的心脏病，包括病毒性疾病，例如，COVID

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】利用激活素A拮抗剂预防和治疗心功能不全和COVID
‑
19的方法
[0001]对序列表的参考
[0002]本专利申请以引用方式并入于2021年8月19日创建并含有87,383个字节的以计算机可读形式作为文件10771WO01
‑
Sequence提交的序列表。


[0003]本专利技术属于医药领域，并且涉及用激活素A拮抗剂预防和治疗心功能不全的方法和药物组合物，该激活素A拮抗剂包括抗激活素A抗体及其抗原结合片段、或者此类抗体或抗原结合片段与肌肉生长抑制素抑制剂的组合。

技术介绍

[0004]激活素属于转化生长因子
‑
β(TGF
‑
β)超家族并对细胞增殖、分化和凋亡发挥广泛的生物效应。激活素是抑制素βA、抑制素βB、抑制素βC和抑制素βE的同源二聚体或异源二聚体，它们的不同组合产生激活素蛋白组的不同成员。例如，激活素A是抑制素βA的同源二聚体，并且激活素B是抑制素βB的同源二聚体，而激活素AB是抑制素βA和抑制素βB的异源二聚体，并且激活素AC是抑制素βA和抑制素βC的异源二聚体(Tsuchida,K.等人，Cell Commun Signal 7:15(2009))。
[0005]激活素A结合并激活细胞表面上称为激活素II型受体(IIA型和IIB型，也分别称为ActRIIA和ActRIIB)的受体复合物。这些受体的激活导致I型激活素受体(例如，Alk4或7)的磷酸化，这继而导致SMAD 2和SMAD 3蛋白的磷酸化、SMAD复合物的形成(SMAD4)、以及SMAD复合物向细胞核的转位，其中SMAD2和SMAD3起调节各种基因转录的作用(Sozzani,S.和Musso,T.,Blood 117(19):5013
‑
5015(2011))。
[0006]与ActRIIB结合并激活ActRIIB的激活素A或其他配体(包括GDF8(肌肉生长抑制素)、激活素B、激活素AB、抑制素A、抑制素B、GDF3、GDF11、Nodal、BMP2、BMP4、BMP7、BMP9和BMP10)已与多种病症相关，包括衰老和疾病中的肌肉萎缩以及肺和心脏病症。例如，激活素A在小鼠气道中的过表达已经涉及关联急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的肺病理学，其通过用由与人IgG1的Fc部分融合的激活素II型受体ActRIIB的细胞外部分组成的融合蛋白中和激活素A而被减轻(Apostolou等人，Am J Respir Crit Care Med.,185(4):382
‑
391)。类似地，激活素II型受体(ActRII)配体已经涉及心脏衰老和心力衰竭。用阻断ActRIIA和ActRIIB的抗体(CDD866)或用通过结合循环ActRII配体来阻断途径激活的ActRIIB
‑
Fc融合蛋白(RAP
‑
031)抑制ActRII途径减少了心脏ActRII信号转导，同时恢复或保持心脏功能(Roh等人，Sci.Transl.Med,11,eaau8680,2019)。
[0007]已知与多种ActRII配体结合或通常抑制ActRII信号转导的药剂当施用于人类患者时引起各种不良作用。许多ActRII配体的独特作用尚未完全阐明，并且存在对可提供临床益处的ActRII配体的特异性抑制剂的需要。

技术实现思路

[0008]在一个方面，本专利技术提供了一种在对其有需要的受试者中预防或治疗心功能不全或心力衰竭的方法，该方法包括向受试者施用激活素A特异性拮抗剂。
[0009]在一些实施方案中，激活素A特异性拮抗剂是抗激活素A抗体或其抗原结合片段。在一些情况下，在25℃下，在表面等离子共振分析法中测量，抗体或其抗原结合片段以小于约5pM的结合解离平衡常数(K
D
)特异性地结合激活素A。在一些情况下，在25℃下，在表面等离子共振分析法中测量，抗体或其抗原结合片段以小于约4pM的K
D
特异性地结合激活素A。在一些情况下，抗体或其抗原结合片段以小于约500nM的结合缔合平衡常数(K
a
)特异性地结合激活素A。
[0010]在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段阻断至少一种激活素A受体与激活素A的结合。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段阻断激活素A对至少一种激活素A受体的激活。在一些情况下，抗体或其抗原结合片段不显著阻断激活素A与激活素II型受体的结合。在一些情况下，抗体或其抗原结合片段阻断激活素A与激活素A受体的结合，在25℃下，在体内受体/配体结合生物测定中测量的其IC
50
值小于约80pM。在一些情况下，抗体或其抗原结合片段阻断激活素A与激活素A受体的结合，在25℃下，在体内受体/配体结合生物测定中测量的其IC
50
值小于约60pM。
[0011]在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段抑制激活素A与选自以下的激活素A受体的结合：激活素IIA型受体(ActRIIA)、激活素IIB型受体(ActRIIB)和激活素I型受体。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段抑制激活素A介导的SMAD复合物信号传导的激活。
[0012]在各种实施方案中的任一个中，抗体或抗原结合片段包含：(a)重链可变区(HCVR)的互补性决定区(CDR)，其包含选自以下的氨基酸序列：SEQ ID NO:2、18、34、50、66、82、98、106、114、122、130、138、154、162、170、178、186、194、和202；以及(b)轻链可变区(LCVR)的CDR，其包含选自以下的氨基酸序列：SEQ ID NO:10、26、42、58、74、90、146、和210。在一些实施方案中，抗体或抗原结合片段包含选自以下的HCVR/LCVR氨基酸序列对的重链CDR和轻链CDR：SEQ ID NO：2/10、18/26、34/42、50/58、66/74、82/90、98/90、106/90、114/90、122/90、130/90、138/146、154/146、162/146、170/146、178/146、186/146、194/146、和202/210。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含HCDR1
‑
HCDR2
‑
HCDR3
‑
LCDR1
‑
LCDR2
‑
LCDR3结构域，其分别包含选自以下的氨基酸序列：SEQ ID NO：4
‑6‑8‑
12
‑
14
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16；20
‑
22
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24
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28
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56...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种在对其有需要的受试者中预防或治疗心功能不全或心力衰竭的方法，所述方法包括向所述受试者施用激活素A特异性拮抗剂。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述激活素A特异性拮抗剂是抗激活素A抗体或其抗原结合片段。3.根据权利要求2所述的方法，其中在25℃下，在表面等离子共振分析法中测量，所述抗体或其抗原结合片段以小于约5pM的结合解离平衡常数(K
D
)特异性地结合激活素A。4.根据权利要求2所述的方法，其中在25℃下，在表面等离子共振分析法中测量，所述抗体或其抗原结合片段以小于约4pM的K
D
特异性地结合激活素A。5.根据权利要求2所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段以小于约500nM的结合缔合平衡常数(K
a
)特异性地结合激活素A。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段阻断至少一种激活素A受体与激活素A的结合。7.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段阻断激活素A对至少一种激活素A受体的激活。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段不显著阻断激活素A与激活素II型受体的结合。9.根据权利要求6所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段阻断激活素A与激活素A受体的结合，在25℃下，在体内受体/配体结合生物测定中测量的其IC
50
值小于约80pM。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段阻断激活素A与激活素A受体的结合，在25℃下，在体内受体/配体结合生物测定中测量的其IC
50
值小于约60pM。11.根据权利要求2所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段抑制激活素A与选自以下的激活素A受体的结合：激活素IIA型受体(ActRIIA)、激活素IIB型受体(ActRIIB)和激活素I型受体。12.根据权利要求2所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段抑制激活素A介导的SMAD复合物信号传导的激活。13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述抗体或抗原结合片段包含：(a)重链可变区(HCVR)的互补性决定区(CDR)，其包含选自以下的氨基酸序列：SEQ ID NO:2、18、34、50、66、82、98、106、114、122、130、138、154、162、170、178、186、194、和202；以及(b)轻链可变区(LCVR)的CDR，其包含选自以下的氨基酸序列：SEQ ID NO:10、26、42、58、74、90、146、和210。14.根据权利要求13所述的方法，其中所述抗体或抗原结合片段包含选自以下的HCVR/LCVR氨基酸序列对的所述重链CDR和轻链CDR：SEQ ID NO：2/10、18/26、34/42、50/58、66/74、82/90、98/90、106/90、114/90、122/90、130/90、138/146、154/146、162/146、170/146、178/146、186/146、194/146、和202/210。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含HCDR1
‑
HCDR2
‑
HCDR3
‑
LCDR1
‑
LCDR2
‑
LCDR3结构域，所述结构域分别包含选自以下的所述氨基酸序列：SEQ ID NO：4
‑6‑8‑
12
‑
14
‑
16；20
‑
22
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24
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28
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30
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32；36
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44
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46
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48；52
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54
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56
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60
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64；68
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80；84
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94
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96；100
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94
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96；116
‑
118
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120
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94
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96；
132
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134
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136
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94
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144
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148
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150
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152；156
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158
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160
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148
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150
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152；164
‑
166
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168
‑
148
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150
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152；172
‑
174
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176
‑
148
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150
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152；180
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182
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184
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148
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150
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152；188
‑
190
‑
192
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148
‑
150
‑
152；196
‑
198
‑
200
‑
148
‑
150
‑
152；和204
‑
206
‑
208
‑
212
‑
214
‑
216。16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述抗体或抗原结合片段包含：(a)HCVR，其包含选自以下的氨基酸序列：SEQ ID NO:2、18、34、50、66、82、98、106、114、122、130、138、154、162、170、178、186、194、和202；以及(b)LCVR，其包含选自以下的氨基酸序列：SEQ ID NO:10、26、42、58、74、90、146、和210。17.根据权利要求16所述的方法，其中所述抗体或抗原结合片段包含选自以下的HCVR/LCVR氨基酸序列对：SEQ ID NO：2/10、18/26、34/42、50/58、66/74、82/90、98/90、106/90、114/90、122/90、130/90、138/146、154/146、162/146、170/146、178/146、186/146、194/146、和202/210。18.一种在对其有需要的受试者中预防或治疗心功能不全或心力衰竭的方法，所述方法包括施用特异性地结合激活素A的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含HCDR1
‑
HCDR2
‑
HCDR3
‑
LCDR1
‑
LCDR2
‑
LCDR3结构域，所述结构域分别包含所述SEQ ID NO:68
‑
70
‑
72
‑
76
‑
78
‑
80的氨基酸序列。19.根据权利要求18所述的方法，其中所述抗体或抗原结合片段包含：包含所述SEQ ID NO:66的氨基酸序列的HCVR和包含所述SEQ ID NO:74的氨基酸序列的LCVR。20.一种在对其有需要的受试者中预防或治疗心功能不全或心力衰竭的方法，所述方法包括施用特异性地结合激活素A的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含HCDR1
‑
HCDR2
‑
HCDR3
‑
LCDR1
‑
LCDR2
‑
LCDR3结构域，所述结构域分别包含所述SEQ ID NO:164
‑
166
‑
168
‑
148
‑
150
‑
152的氨基酸序列。21.根据权利要求18所述的方法，其中所述抗体或抗原结合片段包含：包含所述SEQ ID NO:162的氨基酸序列的HCVR和包含所述SEQ ID NO:146的氨基酸序列的LCVR。22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述抗体或抗原结合片段是包含IgG重链恒定区的人抗体。23.根据权利要求22所述的方法，其中所述IgG重链恒定区属于IgG1同种型。24.根据权利要求22所述的方法，其中所述IgG重链恒定区属于IgG4同种型。25.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：瑞泽恩制药公司，
类型：发明
国别省市：