mGluR5和5-HT2A受体的双重调节剂及其用途制造技术

公开了mGluR5和5

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】mGluR5和5
‑
HT2A受体的双重调节剂及其用途


[0001]公开了mGluR5和5
‑
HT2AR(5
‑
HT2A受体)的双重调节剂及其用途。更具体地，公开了同时充当mGluR5的调节剂和5
‑
HT2AR的拮抗剂的化合物，及其作为疼痛治疗剂的用途。

技术介绍

[0002]根据国际疼痛研究协会(International Association for the Study of Pain，IASP)的定义，疼痛是一种与实际或潜在组织损伤相关或类似于相关的令人不悦的感觉和情绪体验。疼痛可以大致分为生理性疼痛和病理性疼痛。生理性疼痛是身体的一种适应性反应以保护自己免受外部伤害，并通过消除疼痛原因而消失。病理性疼痛是这样的不适应状态，它即使在伤害性刺激消失和受损组织恢复后仍持续存在。在病理性疼痛中，神经性疼痛是由神经损伤或神经功能异常引起的代表性慢性疼痛。它表现出异常特征，诸如表现为由非有害刺激引起的疼痛的异常性疼痛、表现为在有害刺激存在下更严重的疼痛的痛觉过敏、自发性疼痛，其本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.下式1的化合物或其药学上可接受的盐：[式1]其中X1和X2与它们所连接的碳原子一起形成4
‑
至7
‑
元脂族环或4
‑
至6
‑
元杂脂族环；X3是CH或N；R1是羟基、卤素、烃基、杂环烷基或杂环烷基
‑
烃基；R2是羟基、卤素、烃基、烃氧基、杂环烷基、羟基烃基、卤代烃基、氨基、烃基氨基、二烃基氨基、环烃基
‑
烃基、环烃基氨基、卤代烃基氨基、氨基羰基、烃基氨基羰基、烃氧基羰基烃基、羧基烃基、氨基羰基烃基、羟氨基羰基烃基、烃基氨基羰基烃基、二烃基氨基羰基烃基或5
‑
或6
‑
元杂芳基；R3是氘、卤素或烃基；R4和R5各自独立地是卤素或烃基；m是0至3的整数；n是0或1；且l、p和q各自独立地是0至2的整数；其中所述杂脂族环、杂环烷基或杂芳基具有一个或多个选自下组的杂原子：N、O和S；前提条件是，当X1和X2与它们所连接的碳原子一起形成6
‑
元脂族环或5
‑
元杂脂族环且X3是CH时，n和q不同时是0。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1和X2与它们所连接的碳原子一起形成C4‑
C7环烃基或4
‑
至6
‑
元杂环烷基；X3是CH或N；R1是羟基、卤素或C1‑
C5烃基；R2是羟基、卤素、C1‑
C5烃基、C1‑
C5烃氧基、4
‑
至6
‑
元杂环烷基、羟基
‑
C1‑
C5烃基、卤代
‑
C1‑
C5烃基、C1‑
C5烃基氨基、C3‑
C6环烃基
‑
C1‑
C5烃基、C3‑
C6环烃基氨基、卤代
‑
C1‑
C5烃基氨基、C1‑
C5烃基氨基羰基、C1‑
C5烃氧基羰基
‑
C1‑
C5烃基、羧基
‑
C1‑
C5烃基、氨基羰基
‑
C1‑
C5烃基、羟氨基羰基
‑
C1‑
C5烃基、C1‑
C5烃基氨基羰基
‑
C1‑
C5烃基、二(C1‑
C5烃基)氨基羰基
‑
C1‑
C5烃基或吡啶基；R3是氘、氟或C1‑
C5烃基；R4和R5各自独立地是卤素或C1‑
C5烃基；m是0至2的整数；n是0或1；且l、p和q各自独立地是0至2的整数；
其中所述杂环烷基具有1至3个选自下组的杂原子：N和O。3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述4
‑
至7
‑
元脂族环是环丁烷、环戊烷、环己烷或环庚烷。4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述4
‑
至6
‑
元杂脂族环是氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、二氧杂环己烷或哌啶。5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1和X2与它们所连接的碳原子一起形成氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、环丁烷、环戊烷或环己烷。6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中p是0。7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X3是CH。8.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n和q中的至少一个不是0。9.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是氟，且q是1或2。10.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5在苯基的邻和/或对位处取代。11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式1的化合物选自下组：N
‑
((1
‑
(环丙基氨基)环庚基)甲基)
‑4‑
(吡啶
‑2‑
基乙炔基)苯甲酰胺；N
‑
((1
‑
(环丙基氨基)环戊基)甲基)
‑4‑
(吡啶
‑4‑
基乙炔基)苯甲酰胺；N
‑
((1
‑
(环丙基氨基)环戊基)甲基)
‑4‑
((5
‑
氟吡啶
‑2‑
基)乙炔基)苯甲酰胺；N
‑
((1
‑
(环丙基氨基)环丁基)甲基)
‑4‑
((5
‑
氟吡啶
‑2‑
基)乙炔基)苯甲酰胺；N
‑
((1
‑
(环丙基氨基)环丁基)甲基)
‑4‑
(吡啶
‑4‑
基乙炔基)苯甲酰胺；N
‑
((1
‑
(环丙基氨基)环丁基)甲基)
‑4‑
((4
‑
氟苯基)乙炔基)苯甲酰胺；N
‑
((1
‑
(环丙基氨基)环丁基)甲基)
‑3‑
氟
‑4‑
(吡啶
‑4‑
基乙炔基)苯甲酰胺；N
‑
((1
‑
(环丙基氨基)环丁基)甲基)
‑4‑
(吡啶
‑2‑
基乙炔基)苯甲酰胺；N
‑
((1
‑
(环丙基氨基)环丁基)甲基)
‑4‑
((2
‑
氟苯基)乙炔基)苯甲酰胺；N
‑
((1
‑
(环丙基氨基)环丁基)甲基)
‑2‑
氟
‑4‑
(吡啶
‑4‑
基乙炔基)苯甲酰胺；N
‑
((1
‑
(环丙基氨基)环戊基)甲基)
‑4‑
((2
‑
氟苯基)乙炔基)苯甲酰胺；N
‑
((1
‑
(环丙基氨基)环庚基)甲基)
‑4‑
((2
‑
氟苯基)乙炔基)苯甲酰胺；N
‑
((1
‑
(环丙基氨基)环戊基)甲基)
‑4‑
((4
‑
氟苯基)乙炔基)苯甲酰胺；N
‑
((1
‑
(环丙基氨基)环庚基)甲基)
‑4‑
((4
‑
氟苯基)乙炔基)苯甲酰胺；N
‑
((1
‑
(环丙基氨基)环庚基)甲基)
‑4‑
((5
‑
氟吡啶
‑2‑
基)乙炔基)苯甲酰胺；N
‑
((1
‑
(环丙基氨基)环庚基)甲基)
‑4‑
((3
‑
氟吡啶
‑4‑
基)乙炔基)苯甲酰胺；N
‑
((1
‑
(环丙基氨基)环戊基)甲基)
‑4‑
((3，4
‑
二氟苯基)乙炔基)苯甲酰胺；N
‑
((1
‑
(环丙基氨基)环庚基)甲基)
‑4‑
((3，4
‑
二氟苯基)乙炔基)苯甲酰胺；N
‑
((1
‑
(环丙基氨基)环己基)甲基)
‑4‑
((4
‑
氟苯基)乙炔基)苯甲酰胺；N
‑
((1
‑
(环丙基氨基)环己基)甲基)
‑4‑
((2
‑
氟苯基)乙炔基)苯甲酰胺；N
‑
((1
‑
(环丙基氨基)环戊基)甲基)
‑4‑
((2
‑
甲基吡啶
‑4‑
基)乙炔基)苯甲酰胺；N
‑
((4
‑
(环丙基氨基)四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)甲基)
‑4‑
((2
‑
氟苯基)乙炔基)苯甲酰胺；4
‑
((2
‑
氟苯基)乙炔基)
‑
N
‑
((1
‑
吗啉代环戊基)甲基)苯甲酰胺；
4
‑
((2
‑
氟苯基)乙炔基)
‑
N
‑
((4
‑
(异丙基氨基)四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)甲基)苯甲酰胺；4
‑
((2
‑
氟苯基)乙炔基)
‑
N
‑
((1
‑
(异丙基氨基)环己基)甲基)苯甲酰胺；N
‑
((1
‑
(环丙基氨基)
‑4‑
甲基环己基)甲基)
‑4‑
((2
‑
氟苯基)乙炔基)苯甲酰胺；4
‑
((2
‑
氟苯基)乙炔基)
‑
N
‑
((四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)甲基)苯甲酰胺；4
‑
((2
‑
氟苯基)乙炔基)
‑
N
‑
((1
‑
(新戊基氨基)环己基)甲基)苯甲酰胺；N
‑
((4
‑
(环丙基甲基)四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)甲基)
‑4‑
((2
‑
氟苯基)乙炔基)苯甲酰胺；4
‑
((2
‑
氟苯基)乙炔基)
‑
N
‑
((1
‑
(异丙基氨基)环戊基)甲基)苯甲酰胺；4
‑
(吡啶
‑4‑
基乙炔基)
‑
N
‑
((1
‑
((2，2，2
‑
三氟乙基)氨基)环己基)甲基)苯甲酰胺；4
‑
((2
‑
氟苯基)乙炔基)
‑
N
‑
((1
‑
羟基环己基)甲基)苯甲酰胺；4
‑
((4
‑
氟苯基)乙炔基)
‑
N
‑
((四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)甲基)苯甲酰胺；4
‑
((2
‑
氟苯基)乙炔基)
‑
N
‑
((1
‑
(吡啶
‑3‑
基)环戊基)甲基)苯甲酰胺；2
‑
氟
‑4‑
((2
‑
氟苯基)乙炔基)
‑
N
‑
((四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)甲基)苯甲酰胺；4
‑
((2
‑
氟苯基)乙炔基)
‑
N
‑
((4
‑
甲基四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)甲基)苯甲酰胺；4
‑
((2
‑
氟苯基)乙炔基)
‑
N
‑
((1
‑
(羟基甲基)环己基)甲基)苯甲酰胺；4
‑
((2
‑
氟苯基)乙炔基)
‑
N
‑
((4
‑
(羟基甲基)四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)甲基)苯甲酰胺；N
‑
((4，4
‑
二氟环己基)甲基)
‑4‑
((2
‑
氟苯基)乙炔基)苯甲酰胺；4
‑
((2
‑
氟苯基)乙炔基)
‑
N
‑
((四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑3‑
基)甲基)苯甲酰胺；4
‑
((2
‑
氟苯基)乙炔基)
‑
N
‑
((4
‑
羟基四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)甲基)苯甲酰胺；4
‑
((2
‑
氟苯基)乙炔基)
‑
N
‑
(1
‑
(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)乙基)苯甲酰胺；4
‑
((2
‑
氟苯基)乙炔基)
‑
N
‑
((四氢呋喃
‑3‑
基)甲基)苯甲酰胺；4
‑
((2，4
‑
二氟苯基)乙炔基)
‑
N
‑
((四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)甲基)苯甲酰胺；(R)
‑4‑
((2
‑
氟苯基)乙炔基)
‑
N
‑
((四氢呋喃
‑2‑
基)甲基)苯甲酰胺；(S)
‑4‑
((2
‑
氟苯基)乙炔基)
‑
N
‑
((四氢呋喃
‑2‑
基)甲基)苯甲酰胺；(R)
‑4‑
((2
‑
氟苯基)乙炔基)
‑
N
‑
(1
‑
(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)乙基)苯甲酰胺；4
‑
((2
‑
氟苯基)乙炔基)
‑
N
‑
((4
‑
氟四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)甲基)苯甲酰胺；4
‑
(苯基乙炔基)
‑
N
‑
((四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)甲基)苯甲酰胺；N
‑
((4
‑
(氟甲基)四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)甲基)
‑4‑
((2
‑
氟苯基)乙炔基)苯甲酰胺；N
‑
((1，4
‑
二氧杂环己烷
‑2‑
基)甲基)
‑4‑
((2
‑
氟苯基)乙炔基)苯甲酰胺；4
‑
((2
‑
氟苯基)乙炔基)
‑
N
‑
((3
‑
甲基氧杂环丁烷
‑3‑
基)甲基)苯甲酰胺；4
‑
((4
‑
((2
‑
氟苯基)乙炔基)苯甲酰氨基)甲基)
‑
N
‑
甲基四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
甲酰胺；4
‑
((2
‑
氟苯基)乙炔基)
‑
N
‑
((四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
基)甲基)苯甲酰胺；N
‑
((1
‑
(异丙基氨基)环己基)甲基)
‑4‑
(苯基乙炔基)苯甲酰胺；N
‑
((3，3
‑
二氟环丁基)甲基)
‑4‑
((2
‑
氟苯基)乙炔基)苯甲酰胺；4
‑
((2
‑
氟苯基)乙炔基)
‑
N
‑
((1
‑
羟基环丁基)甲基)苯甲酰胺；4
‑
((2
‑
氟苯基)乙炔基)
‑
N
‑
(氧杂环丁烷
‑2‑
基甲基)苯甲酰胺；3
‑
(1
‑
((4
‑
((2
‑
氟苯基)乙炔基)苯甲酰氨基)甲基)环己基)丙酸甲酯；3
‑
(4
‑
((4
‑
((2
‑
氟苯基)乙炔基)苯甲酰氨基)甲基)四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)丙酸；3
‑
(1
‑
((4
‑
((2
‑
氟苯基)乙炔基)苯甲酰氨基)甲基)环己基)丙酸；4
‑
((2
‑
氟苯基)乙炔基)
‑
N
‑
((1
‑
(3
‑
羟基丙基)环己基)甲基)苯甲酰胺；
4
‑
((2
‑
氟苯基)乙炔基)
‑
N
‑
((2
‑
羟基环己基)甲基)苯甲酰胺；4
‑
((2
‑
氟苯基)乙炔基)
‑
N
‑
((3
‑
羟基环己基)甲基)苯甲酰胺；4
‑
((2
‑
氟苯基)乙炔基)
‑
N
‑
((1
‑
甲氧基环己基)甲基)苯甲酰胺；4
‑
((2
‑
氟苯基)乙炔基)
‑
N

【专利技术属性】
技术研发人员：崔大奎，金孝真，裴美善，崔真，许贤珍，李龙锡，李健浩，沈美娟，朴珍宣，李汉美，
申请(专利权)人：株倍宝尊，
类型：发明
国别省市：