一种苯并咪唑类药物中间体3-硝基-4-乙基氨基苯甲醇的制备方法技术

本发明专利技术提供一种苯并咪唑类药物中间体3

【技术实现步骤摘要】
一种苯并咪唑类药物中间体3
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硝基
‑4‑
乙基氨基苯甲醇的制备方法


[0001]本专利技术涉及有机合成及药物
，具体涉及苯并咪唑类药物中间体3
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硝基
‑4‑
乙基氨基苯甲醇的制备方法。

技术介绍

[0002]苯并咪唑类是一类重要的化合物，在药物合成方面应用广泛。比如其可用于合成抗菌药多菌灵、阿苯达唑、芬苯达唑、奥苯达唑等；质子泵抑制剂药物奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑等；还可用于溴结构域抑制剂（比特R.A.等人， WO2016146738A1，CN107635989B），以及鞘氨醇1
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磷酸受体1拮抗剂药物（Hennessy E.J.等人，J. Med. Chem. 2015, 58, 17, 7057
‑
7075）的合成。
[0003]苯并咪唑类衍生物的合成方法之一是2
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硝基苯胺类化合物与羧酸类化合物缩合。本专利技术所涉及的3
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硝基
‑4‑
乙基氨基苯甲醇即属于2
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硝基苯胺类化合物，可用于合成以苯并咪唑为母核的磺胺类或2
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吡啶酮类的药物合成。
[0004]现有技术公开了一种3
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硝基
‑4‑
乙基氨基苯甲醇的制备方法：利用微波反应，在四氢呋喃溶剂中，加入过量的二异丙基乙基胺，以3
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硝基
‑4‑
氟苯甲醇为原料，与等当量的70%乙胺水溶液在120℃反应3小时得到3
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硝基
‑4‑
乙基氨基苯甲醇。该方法反应条件苛刻，需利用微波反应，温度较高，原料成本高。因此针对上述问题有必要研究一种新的制备方法来合成3
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硝基
‑4‑
乙基氨基苯甲醇。

技术实现思路

[0005]为解决上述问题，本专利技术提供一种苯并咪唑类药物中间体3
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硝基
‑4‑
乙基氨基苯甲醇的制备方法，该方法一步反应实现两种官能团的化学转化，反应条件比较温和，设备简单，易于控制，降低了原料成本，产物收率较高。
[0006]本专利技术的目的是以下述方式实现的：一种苯并咪唑类药物中间体3
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硝基
‑4‑
乙基氨基苯甲醇的制备方法，以3
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硝基
‑4‑
乙酰氨基苯甲酸为原料，在有机溶剂中与还原剂发生还原反应，合成出3
‑
硝基
‑4‑
乙基氨基苯甲醇，其中还原剂为硼烷，二异丁基氢化铝或者红铝，或者是还原性含锂、含钠或含钾的化合物与三氟化硼/乙醚为还原剂。
[0007]1、硼烷作为还原剂的具体制备方法（1）以3
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硝基
‑4‑
乙酰氨基苯甲酸为原料，有机溶剂作为反应体系的溶剂，将原料溶解完全后，冷却条件下缓慢加入硼烷的有机溶液，并保持良好搅拌；（2）硼烷的有机溶液加入完毕，撤去冷却装置，使反应体系缓慢升温，继续搅拌一段时间，反应结束后，在冷却条件下缓慢加入甲醇至无气体放出；（3）有机溶剂减压蒸出，剩余物用碱性水溶液分散，其中的粗品用有机溶剂萃取后，洗涤，干燥，浓缩，结晶得到3
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硝基
‑4‑
乙基氨基苯甲醇。
[0008]步骤（1）中反应体系的有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷。
[0009]步骤（1）中硼烷的有机溶液为硼烷/四氢呋喃、硼烷/二甲硫醚。
[0010]步骤（1）中加入硼烷的有机溶剂时的体系温度控制在0
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10℃，所述3
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硝基
‑4‑
乙酰氨基苯甲酸与硼烷的摩尔比为1 : 2.0
‑
3.0。
[0011]步骤（2）中反应温度为20
‑
40℃，反应时间为2
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5小时，冷却温度为5
‑
10℃。
[0012]步骤（3）中碱性水溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾水溶液。
[0013]步骤（3）中萃取时所用萃取剂为乙酸乙酯、二氯甲烷。
[0014]2、二异丁基氢化铝为还原剂的具体制备方法（1）以3
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硝基
‑4‑
乙酰氨基苯甲酸为原料，有机溶剂作为反应体系的溶剂，将原料溶解完全后，冷却条件下缓慢加入二异丁基氢化铝的有机溶液，并保持良好搅拌；（2）滴加完毕，撤去冷却装置，使反应体系缓慢升温，继续搅拌一段时间，反应结束后，在冷却条件下缓慢加入酒石酸钾钠的饱和溶液至无气体放出；（3）加入有机溶剂萃取后，合并有机相，洗涤，干燥，浓缩，结晶得到3
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硝基
‑4‑
乙基氨基苯甲醇。
[0015]步骤（1）中有机溶剂为甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷。
[0016]步骤（1）中二异丁基氢化铝的有机溶液为二异丁基氢化铝/甲苯、二异丁基氢化铝/正己烷。
[0017]步骤（1）中反应温度为0
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10℃，所述3
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硝基
‑4‑
乙酰氨基苯甲酸与二异丁基氢化铝的摩尔比为1 : 5.0
‑
10.0。
[0018]步骤（2）中反应温度为20
‑
40℃，反应时间为2
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6小时，冷却温度为5
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10℃。
[0019]步骤（3）中萃取时所用萃取剂为乙酸乙酯、二氯甲烷。
[0020]3、红铝为还原剂的具体制备方法（1）以3
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硝基
‑4‑
乙酰氨基苯甲酸为原料，有机溶剂作为反应体系的溶剂，将原料溶解完全后，冷却条件下缓慢加入红铝的有机溶液，并保持良好搅拌；（2）滴加完毕，撤去冷却装置，使反应体系缓慢升温，继续搅拌一段时间，反应结束后，在冷却条件下缓慢加入碱性水溶液淬灭；（3）加入有机溶剂萃取后，合并有机相，洗涤，干燥，浓缩，结晶得到3
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硝基
‑4‑
乙基氨基苯甲醇。
[0021]步骤（1）中有机溶剂为甲苯、四氢呋喃。
[0022]步骤（1）中红铝的有机溶液为红铝/甲苯。
[0023]步骤（1）中反应温度为0
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10℃，所述3
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硝基
‑4‑
乙酰氨基苯甲酸与红铝的摩尔比为1 : 5.0
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7.0。
[0024]步骤（2）中反应温度为60
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80℃，反应时间为1
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3小时，冷却温度为5
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10℃。
[0025]步骤（2）中碱性水溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾水溶液。
[0026]步骤（3）中萃取时所用萃取剂为乙酸乙酯、二氯甲烷。
[0027]4、还原性含锂、含钠或含钾的化合物与三氟化硼/乙醚为本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种苯并咪唑类药物中间体3
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硝基
‑4‑
乙基氨基苯甲醇的制备方法，其特征在于：以3
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硝基
‑4‑
乙酰氨基苯甲酸为原料，在有机溶剂中与还原剂发生还原反应，合成出3
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硝基
‑4‑
乙基氨基苯甲醇，其中还原剂为硼烷，二异丁基氢化铝或者红铝，或者是还原性含锂、含钠或含钾的化合物与三氟化硼/乙醚为还原剂。2.根据权利要求1所述的苯并咪唑类药物中间体3
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硝基
‑4‑
乙基氨基苯甲醇的制备方法，其特征在于：还原剂为硼烷，包括以下步骤，（1）以3
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硝基
‑4‑
乙酰氨基苯甲酸为原料，有机溶剂作为反应体系的溶剂，将原料溶解完全后，冷却条件下缓慢加入硼烷的有机溶液，并保持良好搅拌；（2）硼烷的有机溶液加入完毕，撤去冷却装置，使反应体系缓慢升温，继续搅拌一段时间，反应结束后，在冷却条件下缓慢加入甲醇至无气体放出；（3）有机溶剂减压蒸出，剩余物用碱性水溶液分散，其中的粗品用有机溶剂萃取后，洗涤，干燥，浓缩，结晶得到3
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硝基
‑4‑
乙基氨基苯甲醇。3.根据权利要求2所述的苯并咪唑类药物中间体3
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硝基
‑4‑
乙基氨基苯甲醇的制备方法，其特征在于：步骤（1）中反应体系的有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷；硼烷的有机溶液为硼烷/四氢呋喃、硼烷/二甲硫醚；步骤（3）中萃取时所用萃取剂为乙酸乙酯、二氯甲烷；步骤（3）中碱性水溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾水溶液；步骤（1）中加入硼烷的有机溶剂时的体系温度控制在0
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10℃，所述3
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硝基
‑4‑
乙酰氨基苯甲酸与硼烷的摩尔比为1 : 2.0
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3.0；步骤（2）中反应温度为20
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40℃，反应时间为2
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5小时，冷却温度为5
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10℃。4.根据权利要求1所述的苯并咪唑类药物中间体3
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硝基
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乙基氨基苯甲醇的制备方法，其特征在于：还原剂为二异丁基氢化铝，包括以下步骤，（1）以3
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硝基
‑4‑
乙酰氨基苯甲酸为原料，有机溶剂作为反应体系的溶剂，将原料溶解完全后，冷却条件下缓慢加入二异丁基氢化铝的有机溶液，并保持良好搅拌；（2）滴加完毕，撤去冷却装置，使反应体系缓慢升温，继续搅拌一段时间，反应结束后，在冷却条件下缓慢加入酒石酸钾钠的饱和溶液至无气体放出；（3）加入有机溶剂萃取后，合并有机相，洗涤，干燥，浓缩，结晶得到3
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硝基
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乙基氨基苯甲醇。5.根据权利要求4所述的苯并咪唑类药物中间体3
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硝基
‑4‑
乙基氨基苯甲醇的制备方法，其特征在于：步骤（1）中反应体系的有机溶剂为甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷；步骤（1）中二异丁基氢化铝的有机溶液为二异丁基氢化铝/甲苯、二异丁基氢化铝/正己烷；步骤（3）中萃取时所用萃取剂为乙酸乙酯、二氯甲烷；步骤（1）中反应温度为0
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10℃，所述3
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硝基
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乙酰氨基苯甲酸与二异丁基氢化铝的摩尔比为1 : 5.0
‑
10.0；步骤（2）中反应温度为20
‑
40℃，反应时间为2
‑
6小时，冷却温度为5
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10℃。6.根据权利要求1所述的苯并咪唑类...

【专利技术属性】
技术研发人员：易海，李建正，邵丽，
申请(专利权)人：黄淮学院，
类型：发明
国别省市：