具有逆转肿瘤细胞多药耐药活性的喹喔啉酮类衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了具有逆转肿瘤细胞多药耐药活性的喹喔啉酮类衍生物及其制备方法，属药 物化学技术领域。它有如通式(I)的结构，R1和R2相同或不同，各自独立地选自氢、C1～4直链 或支链烷基、卤素、氰基、含1～4个碳原子的烷氧基、含1～4个碳原子的卤代烷基；R3选自 羟基或甲氧基或乙氧基或羧基成甲酯或乙酯取代的天然L-氨基酸残基、任意取代的其他伯胺 基、任意取代的仲胺基。本发明专利技术化合物在逆转多药耐药细胞株K562/A02的体外药理活性筛 选实验中能够大大增强阿霉素对P-糖蛋白高表达的K562/A02多药耐药细胞株的细胞毒效力， 为有效的多药耐药逆转剂，有望开发成为新型的化疗药物增敏剂。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及，属于药 物化学
目前，化学治疗仍然是肿瘤治疗的最重要手段，然而化疗中出现的多药耐药现象日益成 为棘手的问题，成为化疗失败的最重要原因，也已经成为肿瘤治疗不得不面对的一大难题。 对于逆转多药耐药的研究已经进行了许多年，研究表明大部分多药耐药的肿瘤细胞均伴随P-糖蛋白的过度表达，P-糖蛋白依靠其特殊的结构能够主动将化疗药物从胞内运送到细胞外， 使胞内药物浓度不断降低致使肿瘤细胞不能被有效杀死从而导致多药耐药产生。因此设计P-糖蛋白抑制剂被认为是一条有效克服多药耐药现象的途径。在目前文献报道的具有逆转多药 耐药活性的化合物多数由于活性不高，毒性太强或者影响化疗药的动力学过程而无法走向临 床使用，迄今为止依然没有能够运用于临床的多药耐药逆转剂上市，寻找安全有效的多药耐 药逆转剂及其先导化合物依然是抗肿瘤药物研发的重要课题。本专利技术的目的在于提供一类具有逆转肿瘤细胞多药耐药活性的喹喔啉酮类衍生物，该类 化合物具有逆转肿瘤细胞多药耐药的药理活性，有望用于肿瘤化学治疗中的增敏剂。本专利技术的另一目的在于提供该类具有逆转肿瘤细胞多药耐药活性的喹喔啉酮类衍生物的 制备方法。本专利技术的技术方案为具有逆转肿瘤细胞多药耐药活性的喹喔啉酮类衍生物，其特征是 它有如通式(I)的结构 、式中Rt和R2相同或不同，各自独立地选自氢、CM直链或支链烷基、卤素、氰基、含 1~4个碳原子的垸氧基、含1 4个碳原子的卤代烷基；R3选自羟基或甲氧基或乙氧基或羧基成甲酯或乙酯取代的天然L-氨基酸残基、任意取代的其他伯胺基、任意取代的仲胺基；其中所述的天然L-氨基酸残基选自L-丝氨酸、L-精氨酸、 L-苏氨酸、L-甘氨酸、L-天冬氨酸、L-丙氨酸、L-谷氨酰胺、L-缬氨酸、L-酪氨酸、L-亮氨酸、 L-异亮氨酸、L-半胱氨酸、L-天冬酰胺、L-苯丙氨酸、L-谷氨酸、L-甲硫氨酸、L-组氨酸
技术介绍

技术实现思路
L-脯氨酸、L-羟脯氨酸、L-赖氨酸、L-色氨酸；所述的任意取代的其他伯胺基选自取代的苯 胺类、CM垸基氨基、环戊烷基氨基、环己烷氨基、Y-氨基丁酸甲酯、6-氨基己酸甲酯；所述的任意取代的仲胺基选自N-双取代CM垸基氨基、吗啉基、哌嗪基、取代哌嗪基。所述的具有逆转肿瘤细胞多药耐药活性的喹喔啉酮类衍生物，包括下列化合物2-(3-甲基-2-氧-喹喔啉-1 -(2/ )-基)-乙酸；2-(6,7-二氟-3-甲基-2-氧-喹喔啉-l -(2//)-基)-乙酸；2-(6,7-二氟-3-甲基-2-氧-喹喔啉小(2历-基)-乙酸乙酯；2-(2-(3-甲基-2-氧-喹喔啉-1 -(2//)-基)-乙酰胺基)-乙酸乙酯；2<2-(6，7-二氟-3-甲基-2-氧-喹喔啉小(2印-基)-乙酰胺基)-乙酸乙酯；2-(2-(6,7-二甲氧基-3-甲基-2-氧-喹喔啉-1 -(2用-基)-乙酰胺基)-乙酸乙酯；(2&4i )-4-羟基-l-(2-(3-甲基-2-氧-喹喔啉-l-(2/f)-基)-乙酰胺基)-吡咯基-2-羧酸甲酯；(5> 2-(2-(3-甲基-2-氧-喹喔啉-l-(2W)-基)-乙酰胺基)-3-苯丙氨酸甲酯；(5>2-(2-(6,7-二氯-3-甲基-2-氧-喹喔啉-l -(2历-基)-乙酰胺基)-3-苯丙氨酸甲酯；(5)-2-(2-(3-甲基-2-氧-喹喔啉-1-(2//)-基)-乙酰胺基)-1 ，5-戊二酸二甲酯；(5>2-(2-(6，7-二氟-3-甲基-2-氧-喹喔啉-1-(2^)-基)-乙酰胺基)-1,5-戊二酸二争酯；(5>2-(2-(6，7-二甲氧基-3-甲基-2-氧-喹喔啉-1 -(2司-基)二乙酰胺基)-1,5-戊二酸二甲酯；(S)-2-(2-(3-甲基-2-氧-喹喔啉-l-(27/)-基)-乙酰胺基)4-(甲硫基)-丁酸甲酯(S)-2-(2-(6，7-二甲氧基-3-甲基-2-氧-喹喔啉-l-(2H)-基)-乙酰胺基)-4-(甲硫基)-丁酸甲酯；(5>2-(2-(6,7-二氯-3-甲基-2-氧-喹喔啉-1-(2//)-基)-乙酰胺基)-4-(甲硫基)-丁酸甲酯；(5>3-羟基-2-(2-(3-甲基-2-氧-喹喔啉-l -(2//)-基)-乙酰胺基)-丙酸甲酯；W-环己基-2-(3-甲基-2-氧-喹喔啉-l -(2//)-基)-乙酰胺基)-乙酰胺#-环己基-2-(6，7-二甲氧基-3-甲基-2-氧-喹喔啉-1-(2^)-基)-乙酰胺基)-乙酰胺；W-环己基-2"(6，7-二氯-3-甲基-2-氧-喹喔啉-l-(2用-基)-乙酰胺基)-乙酰胺；6-(2-(3-甲基-2-氧-喹喔啉-1 -(2 )-基)~乙酰胺基)-己基甲酯；6-(2-(6，7-二甲氧基-3-甲基-2-氧-喹喔啉-1 -(2//)-基)-乙酰胺基)-己基甲酯；6-(2-(6，7-二氯-3-甲基-2-氧-喹喔啉-l-(2/0-基)-乙酰胺基)-己基甲酯； 4-(2-(3-甲基-2-氧-喹喔啉-1-(2//)-基)-乙酰胺基)-丁基甲酯；(￡)-3-甲基-卜(2-氧-2-(4-(3-苯丙基-1-烯基)-哌嗪-1-基)-乙基)-喹喔啉-2-(2^-酮。具有逆转肿瘤细胞多药耐药活性的喹喔啉酮类衍生物的制备方法，其特征是它主要通过 以下步骤实现a)用4、 5-位被R卜R2二取代的邻苯二胺与丙酮酸甲酯在一定溶剂中加热回流反应制备喹喔啉酮母核化合物(II); b)化合物(n)与溴代或氯代乙酸乙酯在弱碱催化剂作用下于乙醇或丙酮溶剂中加热回流反应，然后水解得到化合物(in); c)化合物(m)在缩合剂的 作用下，于反应溶剂中与氨基取代化合物縮合得到化合物(i )。所述的具有逆转肿瘤细胞多药耐药活性的喹喔啉酮类衍生物的制备方法，其中步骤a)中 所述的溶剂为乙醇或四氢呋喃或二氯甲烷或1,4-二氧六环；所述的溶剂的用量为每毫摩尔的 4、 5-位被R,、 R2二取代的邻苯二胺用4 5ml溶剂；所述的4、 5-位被R!、 112二取代的邻苯 二胺与丙酮酸甲酯用量的摩尔比为1: U~1.2。所述的具有逆转肿瘤细胞多药耐药活性的喹喔啉酮类衍生物的制备方法，其中步骤b)中 所述的弱碱催化剂为弱无机碱，优选碳酸钠或碳酸钾；所述的化合物(II)与溴代的或氯代的乙酸乙酯与弱碱催化剂用量的摩尔比为1: 1.2: 1.2;所述的乙醇或丙酮溶剂的用量为每毫摩 尔的化合物(II)用8 10ml溶剂；所述的水解是在浓度为0.4mol/L 2mol/L氢氧化钾的醇溶液 中搅拌4小时，然后加水并用盐酸酸化至pH=l~3完成。所述的具有逆转肿瘤细胞多药耐药活性的喹喔啉酮类衍生物的制备方法，歩骤c)中，所 述的氨基取代化合物为L-氨基酸类衍生物，縮合剂优选l-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺 盐酸盐(EDOHC1)加l-羟基苯并三唑(HOBt)，反应溶剂优选无水二氯甲垸或WiV-二甲基 甲酰胺，化合物(III)与氨基取代化合物与縮合剂EDOHC1与缩合剂HOBt用量的摩尔比为1 : 1: U-1.2: 1.1~1.2，反应溶剂的用量为每毫摩尔的化合物(111)用2.5~51111溶剂，反应温度为 10°C以下。所述的具有逆转肿瘤细胞多药耐药活性的喹喔啉酮类本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有逆转肿瘤细胞多药耐药活性的喹喔啉酮类衍生物，其特征是它有如通式（Ⅰ）的结构：　＊＊＊　（Ⅰ）　式中：Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］相同或不同，各自独立地选自氢、Ｃ↓［１～４］直链或支链烷基、卤素、氰基、含１～４个碳原子的烷氧基、含 １～４个碳原子的卤代烷基；　Ｒ↓［３］选自羟基或甲氧基或乙氧基或羧基成甲酯或乙酯取代的天然Ｌ－氨基酸残基、任意取代的其他伯胺基、任意取代的仲胺基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李荀，袁洪雨，徐文方，曲显俊，李勇刚，周怀瑜，
申请(专利权)人：李荀，袁洪雨，徐文方，曲显俊，李勇刚，周怀瑜，
类型：发明
国别省市：88