通过EpoR拮抗剂治疗疾病制造技术

本公开提供用于治疗癌症等疾病的抗EpoR肽。本说明书中提供用于在促红细胞生成素(Epo)或其等同物的存在下选择性地拮抗Ep o异源受体的具有

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】通过EpoR拮抗剂治疗疾病


[0001]本公开涉及通过抗促红细胞生成素(Erythropoietin)受体(以下，也称为“EpoR”)肽治疗癌症等疾病。

技术介绍

[0002]促红细胞生成素(以下，也称为“Epo”)参与红细胞的分化和生长(增殖)，与其他细胞因子不同，其不在血细胞中产生，而是在肾脏或肝脏中产生并释放到血液中。认为促红细胞生成素作用于红细胞前体细胞中的红系爆式形成单位(BFU
‑
E，burst
‑
forming unit
‑
erythroid)和红系集落形成单位(CFU
‑
E，colony
‑
forming unit
‑
erythroid)、前成红细胞，促进其分化和生长，诱导红细胞的产生(Krantz S.B.,Blood,77卷,419
‑
434页(1991))。认为若促红细胞生成素与存在于前体细胞的细胞膜的促红细胞生成素受体结合，则信号转导至细胞核内，引起红细胞的分化，即球蛋白mRNA的细胞内聚集、血红蛋白的产生、红细胞的生长(D'Andrea A.D.等人,Cell,57卷,277
‑
285页(1989))。但是，关于其机制的详情尚不明确，今后应该解决的问题很多。
[0003]作为促红细胞生成素在与成红细胞(erythroblast)相关的部位以外的组织中表达其基因的部位，已知有刚刚着床后的胚体(Yasuda Y.等人,Develop.Growth Differ.,35卷,711
‑
722页(1993))、人、猴和小鼠的脑(Marti H.等人,Eur.J.Neurosci.,8卷,666
‑
676页(1996))和小鼠子宫(Yasuda Y.等人,J.Biol.Chem.,273卷,25381
‑
25387页(1998))。促红细胞生成素可与促红细胞生成素受体结合而起作用。
[0004]现有技术文献
[0005]非专利文献
[0006]非专利文献1：Krantz S.B.,Blood,77卷,419
‑
434页(1991)；
[0007]非专利文献2：D'Andrea A.D.等人,Cell,57卷,277
‑
285页(1989)；
[0008]非专利文献3：Yasuda Y.等人,Develop.Growth Differ.,35卷,711
‑
722页(1993)；
[0009]非专利文献4：Marti H.H.等人,Eur.J.Neurosci.,8卷,666
‑
676页(1996)；
[0010]非专利文献5：Yasuda Y.等人,J.Biol.Chem.,273卷,25381
‑
25387页(1998)。

技术实现思路

[0011]专利技术所要解决的课题
[0012]本公开提供在促红细胞生成素(Epo)的存在下具有选择性地拮抗Epo异源受体的功能的肽等(肽或其盐或溶剂合物、或其前药)的化合物；以及提供用于在促红细胞生成素(Epo)的存在下选择性地拮抗Epo异源受体的组合物、应用和方法。本公开还提供用于治疗或预防与Epo异源受体相关的疾病、障碍或症状的化合物、组合物、应用和方法。在特定的实施方式中，本公开的肽或其盐或溶剂合物、或其前药用于在促红细胞生成素(Epo)的存在下选择性地拮抗Epo异源受体(Epo异源受体选择性抑制剂)，例如，具有Epo存在下的强Epo异
源受体结合能力、Epo存在下的弱Epo同型二聚体受体结合能力、EpoR的低亲和性结合区域选择性的结合或抑制能力、以及对正常骨髓系细胞的低杀伤能力中的一种以上的特性。
[0013]因此，本公开提供以下项目。
[0014](项目1)
[0015]组合物，其是用于在促红细胞生成素(Epo)的存在下选择性地拮抗Epo异源受体的组合物，其包含具有
‑
[SCHFGPLTWVCK]‑
结构的肽或基于该肽的修饰肽或其前药或其盐或溶剂合物(字母表示氨基酸的单字母符号)。
[0016](项目2)
[0017]上述项目中的任一项的组合物，其中，修饰肽具有下述式(I)的结构：
[0018]式(I)：X1‑
SCH(A1)(A2)(A3)(A4)(A5)(A6)V(A7)(A8)
‑
X2[0019][式中，
[0020]X1为肽的氨基末端侧，X2为肽的羧基末端侧，
[0021]A1为
‑
NH
‑
CH(R
A1
)
‑
CO
‑
，在此，R
A1
具有(键、或者直链或支链亚烷基)
‑
(可被卤素原子取代的直链或支链烷基、可被卤素原子取代的直链或支链甲氧基、可被选自卤素原子和羟基的取代基取代的芳基或杂芳基)的结构，
[0022]A2为Ala、D
‑
丙氨酸或Gly，
[0023]A3为Pro、高脯氨酸或Ala，
[0024]A4为Met、Leu、Ala或Ile，
[0025]A5为Thr或Ala，
[0026]A6为
‑
NH
‑
CH(R
A1
)
‑
CO
‑
，在此，R
A1
具有(键、或者直链或支链亚烷基)
‑
(可被卤素原子取代的直链或支链烷基、可被卤素原子取代的直链或支链甲氧基、可被选自卤素原子和羟基的取代基取代的芳基或杂芳基)的结构，
[0027]A7为Cys、高半胱氨酸或青霉胺，
[0028]A8为Lys、Arg或不存在，
[0029]肽中的2个硫原子可形成二硫键，
[0030]X1为氢、由1～3个任意氨基酸组成的肽或
‑
C(＝O)R1，
[0031]X2为氢、由1～3个任意氨基酸组成的肽或
‑
NR
12
，
[0032]各R1独立地选自氢、羟基、可被R2取代的直链或支链C
1～10
烷基、可被R2取代的直链或支链C
1～10
烯基、可被R2取代的直链或支链C
1～10
炔基、可被R2取代的芳族或非芳族5～10元环、
‑
OR2和
‑
NR
22
，或者与同一原子键合的2个R1一起形成可被R2取代的芳族或非芳族5～10元环，
[0033]各R2独立地选自氢、羟基、卤素、可被卤素或羟基取代的苄基、
‑
CH3、
‑
CH2CH3、
‑
CH2CH2CH3、
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.组合物，其是用于在促红细胞生成素(Epo)的存在下选择性地拮抗Epo异源受体的组合物，其包含具有
‑
[SCHFGPLTWVCK]
‑
结构的肽或基于该肽的修饰肽或其前药或其盐或溶剂合物，其中，字母表示氨基酸的单字母符号。2.权利要求1所述的组合物，其中，修饰肽具有下述式(I)的结构：式(I)：X1‑
SCH(A1)(A2)(A3)(A4)(A5)(A6)V(A7)(A8)
‑
X2式中，X1为肽的氨基末端侧，X2为肽的羧基末端侧，A1为
‑
NH
‑
CH(R
A1
)
‑
CO
‑
，在此，R
A1
具有(键、或者直链或支链亚烷基)
‑
(可被卤素原子取代的直链或支链烷基、可被卤素原子取代的直链或支链甲氧基、可被选自卤素原子和羟基的取代基取代的芳基或杂芳基)的结构，A2为Ala、D
‑
丙氨酸或Gly，A3为Pro、高脯氨酸或Ala，A4为Met、Leu、Ala或Ile，A5为Thr或Ala，A6为
‑
NH
‑
CH(R
A1
)
‑
CO
‑
，在此，R
A1
具有(键、或者直链或支链亚烷基)
‑
(可被卤素原子取代的直链或支链烷基、可被卤素原子取代的直链或支链甲氧基、可被选自卤素原子和羟基的取代基取代的芳基或杂芳基)的结构，A7为Cys、高半胱氨酸或青霉胺，A8为Lys、Arg或不存在，肽中的2个硫原子可形成二硫键，X1为氢、由1～3个任意氨基酸组成的肽或
‑
C(＝O)R1，X2为氢、由1～3个任意氨基酸组成的肽或
‑
NR
12
，各R1独立地选自氢、羟基、可被R2取代的直链或支链C
1～10
烷基、可被R2取代的直链或支链C
1～10
烯基、可被R2取代的直链或支链C
1～10
炔基、可被R2取代的芳族或非芳族5～10元环、
‑
OR2和
‑
NR
22
，或者与同一原子键合的2个R1一起形成可被R2取代的芳族或非芳族5～10元环，各R2独立地选自氢、羟基、卤素、可被卤素或羟基取代的苄基、
‑
CH3、
‑
CH2CH3、
‑
CH2CH2CH3、
‑
NH2、
‑
NHCH3、
‑
N(CH3)2、＝O、
‑
COOH、
‑
OCH3和
‑
OCH2CH3；或者具有下述式(II)的结构：式(II)：X1‑
kcvwtl(B1)Gfhcs
‑
X2式中，X1为肽的氨基末端侧，X2为肽的羧基末端侧，B1为Gly或D
‑
脯氨酸，k、c、v、w、t、l、G、f、h、c和s分别表示氨基酸，大写字母表示L体或没有光学异构体，小写字母表示D体，肽中的2个硫原子可形成二硫键，X1为氢、由1～3个任意氨基酸组成的肽或
‑
C(＝O)R1，X2为氢、由1～3个任意氨基酸组成的肽或
‑
NR
12
，各R1独立地选自氢、羟基、可被R2取代的直链或支链C
1～10
烷基、可被R2取代的直链或支链C
1～10
烯基、可被R2取代的直链或支链C
1～10
炔基、可被R2取代的芳族或非芳族5～10元环、
‑
OR2和
‑
NR
22
，或者与同一原子键合的2个R1一起形成可被R2取代的芳族或非芳族5～10元环，各R2独立地选自氢、羟基、卤素、可被卤素或羟基取代的苄基、
‑
CH3、
‑
CH2CH3、
‑
CH2CH2CH3、
‑
NH2、
‑
NHCH3、
‑
N(CH3)2、＝O、
‑
COOH、
‑
OCH3和
‑
OCH2CH3。3.权利要求2所述的组合物，其满足下述的至少一个条件：A2为Gly，A3为Phe，A5为Thr，A7为Cys，和A8为Lys。4.权利要求2或3所述的组合物，其中，A1为Tyr、对氟苯基丙氨酸或苯乙基甘氨酸。5.权利要求2或3所述的组合物，其中，A1为Tyr。6.权利要求2～5中任一项所述的组合物，其中，A4为Leu或Met。7.权利要求2～6中任一项所述的组合物，其中，A4为Met。8.权利要求2～7中任一项所述的组合物，其中，A6为Trp、Met、8
‑
萘基丙氨酸、2
‑
喹啉基丙氨酸、5
‑
氯
‑
Trp或2
‑
苯并噻唑基丙氨酸。9.权利要求2～8中任一项所述的组合物，其中，A6为2
‑
苯并噻唑基丙氨酸。10.权利要求2～9中任一项所述的组合物，其中，A2为Gly，A3为Phe，A5为Thr，A7为Cys，A8为Lys。11.权利要求2～10中任一项所述的组合物，其中，X1为
‑
COOH、苯甲酰基、丙酰基或对氟苯基乙酰基。12.权利要求2～11中任一项所述的组合物，其中，X2为NH2。13.权利要求1～12中任一项所述的组合物，其中，所述肽或修饰肽或其前药或其盐或溶剂合物在Epo存在下对Epo同型二聚体受体实质上没有亲和性。14.权利要求1～13中任一项所述的组合物，其中，所述肽或修饰肽或其前药或其盐或溶剂合物在Epo不存在下对Epo同型二聚体受体具有亲和性。15.权利要求1～14中任一项所述的组合物，其中，所述Epo异源受体包含Epo受体和βc受体。16.权利要求1～15中任一项所述的组合物，其中，所述肽或基于该肽的修饰肽或其前药或其盐或溶剂合物在Epo存在下不拮抗Epo同型二聚体受体，但拮抗包含Epo受体和βc受体的Epo异源受体。17.权利要求1～16中任一项所述的组合物，其中，所述肽或基于该肽的修饰肽或其前药或其盐或溶剂合物选择性地与EpoR的低亲和性结合区域结合。18.权利要求1～17中任一项所述的组合物，其用于与抗癌剂组合给药。19.权利要求1～18中任一项所述的组合物，其用于改善在Epo存在下由抗癌剂引起的有害作用。20.权利要求18或19所述的组合物，其中，所述抗癌剂包含血管生成抑制剂。21.权利要求18～20中任一项所述的组合物，其中，所述抗癌剂包含贝伐珠单抗、他莫
昔芬、阿霉素或曲妥珠单抗。22.用于治疗或预防由于表达Epo异源受体的细胞的存在所表...

【专利技术属性】
技术研发人员：小路弘行，越智宏，坂口武久，安田佳子，
申请(专利权)人：EPO医药株式会社，
类型：发明
国别省市：