取代的环戊二烯并吲哚衍生物为前列腺素拮抗剂，因而可用于治疗前列腺素介导的疾病。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术背景本专利技术涉及一类化合物及其用于治疗前列腺素介导的疾病的方法，及其某些药用组合物。更具体而言，本专利技术的化合物在结构上不同于类固醇、抗组胺药或肾上腺素激动剂，并且为D-型前列腺素的鼻和肺充血效应的拮抗剂。两篇综述性文章描述了前列腺素类受体以及最常用的选择性激动剂和拮抗剂的特性和治疗关系EicosanoidsFrom Biotechnology toTherapeutic Applications，Folco，Samuelsson，Maclouf，和Velo编著，Plenum Press，New York，1996，第14章，137-154页和Journal of LipidMediators and Cell Signalling，1996，14，83-87页。T.Tsuri等人编写的出版于1997年的Journal of Medicinal Chemistry，第40卷，第3504-3507页的一篇论文认为PGD2为一种在各种过敏性疾病如过敏性鼻炎、特应性哮喘、特应性结膜炎和特应性皮炎中的重要的介质。近来，Matsuoka等人在Science(2000)，2872013-7页上发表的一篇论文将PGD2描述为一种过敏性哮喘的重要介质。另外，一些专利如US 4,808,608认为前列腺素拮抗剂适用于治疗过敏性疾病，尤其是过敏性哮喘。在如欧洲专利申请837,052和PCT申请号WO98/25919以及WO99/62555中描述了PGD2拮抗剂。美国专利4,808,608公开了作为前列腺素拮抗剂的四氢咔唑-1-烷酸衍生物。欧洲专利申请468,785公开了化合物4--1，2，3，4-四氢-7-(2-喹啉甲氧基)-环戊二烯并吲哚-3-乙酸，据说它是一类白三烯生物合成的抑制剂。美国专利3,535,326公开了具有下式的消炎化合物 本专利技术概述本专利技术提供了作为前列腺素受体拮抗剂的新化合物；更具体而言，它们为前列腺素D2受体(DP受体)拮抗剂。本专利技术化合物适用于治疗各种前列腺素介导的疾病；因此，本专利技术提供了一种使用此处所述新化合物以及含有它们的药用组合物来治疗前列腺素介导的疾病的方法。本专利技术的详细描述本专利技术涉及具有下式I的化合物及其药学上可接受的盐、水合物及酯 式中R1、R2和R3各自独立选自下面的基团(1)氢，和(2)Rc，R4和R5各自独立选自下面的基团(1)H、(2)F、(3)CN、(4)C1-6烷基、(5)ORa和(6)S(O)nC1-6烷基，其中所述各个烷基任选被卤素取代，或者在相同碳原子上的R4和R5可代表氧代基，或者在相同的碳原子上或相邻碳原子上的R4和R5一起形成含有0或1个选自N、S或O的杂原子的3-或4-元环，该环任选被一个或两个选自F、CF3和CH3的基团取代；R6选自下面的基团(1)H、(2)任选被一至六个独立选自ORa和卤素的基团取代的C1-6烷基，和(3)任选被一至四个卤素取代的杂环基；或者与相邻的碳原子相连的R5和R6一起形成含有0或1个选自N、S或O的杂原子的3-或4-元环，该环任选被一或两个选自F、CF3和CH3的基团取代；X选自下面的基团C＝O、SO2和C1-4烷基，其中所述烷基任选被一至六个卤素取代；Ar为芳基或杂芳基，各自任选被一至四个独立选自RC的基团取代；Q为任选被一至六个独立选自下面的基团取代的C1-6烷基(1)卤素、(2)芳基、(3)杂芳基、(4)OH、(5)OC1-6烷基、(6)COOH、(7)CONRaRb、(8)C(O)NSO2R7、(9)四唑基，其中芳基、杂芳基和烷基各自任选被一至六个独立选自卤素、CF3和COOH的基团取代，或者Q和R6一起形成任选含有选自N、S和O的杂原子的3-或4-元环，并且该环任选被一个或两个独立选自以下的基团取代(1)卤素，(2)氧代基，(3)ORa，(4)COOH，(5)C(O)NHSO2R7，和(6)四唑基，R7选自下面的基团(1)任选被一至六个卤素取代C1-6烷基，(2)芳基，和(3)杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选被卤素、OC1-5烷基、C1-5烷基取代，其中所述烷基任选被一至六个卤素取代；Ra和Rb独立选自氢和任选被一至六个卤素取代的C1-6烷基；RC为(1)卤素、(2)CN、(3)任选被一至六个独立选自卤素、NRaRb、C(O)Ra、C(ORa)RaRb和ORa取代的C1-6烷基，(4)任选被一至六个独立选自卤素和ORa的基团取代的C2-6链烯基，(5)杂环基、(6)芳基、(7)杂芳基、(8)C(O)Ra、(9)C(ORa)RaRb、(10)C(O)ORa、(11)CONRaRb、(12)OCONRaRb、(13)S(O)nR7、(14)NRaC(O)OC1-6烷基，其中烷基任选被一至六个卤素取代，和(15)S(O)nNRaRb，其中杂环基、芳基、杂芳基任选被一至四个独立选自卤素的基团取代；n为0、1或2。本专利技术也包括具有式I化合物的药用组合物，以及使用式I化合物治疗或预防前列腺素介导的疾病的方法。所述核心三环系统的编号如下 除非另有提示，否则采用下面的定义描述本专利技术。术语“卤素”或“卤基”包括F、Cl、Br和I。术语“烷基”是指含有指定数目原子的直链、支链、环状和双环结构及其组合。烷基的非限制性例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、二十烷基、3，7-二乙基-2，2-二甲基-4-丙基壬基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环丙基甲基、环戊基乙基、甲基取代的环丙基、乙基取代的环丁基、金刚烷基、环十二烷基甲基、2-乙基-1-双环癸基等。术语C1-6烷基包括具有指定碳原子数的无环烷基以及-Cx烷基-Cz环烷基，其中x为0-3，z为3-6，条件是x+z＝3-6。″卤代烷基″是指如上所述的烷基，其中一个或多个氢被卤素原子取代，最多至卤素基团完全取代所有的氢原子。例如C1-6卤代烷基包括-CF3、-CF2CF3等。″烷氧基″是指具有指定碳原子数的直链、支链或环状构型的烷氧基。例如C1-6烷氧基包括乙氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等。″卤代烷氧基″是指如上所述的烷氧基团，其中一个或多个氢原子被卤素原子取代，直至卤素基团完全取代所有的氢原子。例如C1-6卤代烷氧基包括-OCF3、-OCF2CF3等。“链烯基”是指具有指定碳原子数的直链或支链结构或其组合，其具有至少一个碳-碳双键，其中氢可以被另外的碳-碳双键取代。例如C2-6烯基包括乙烯基、丙烯基、1-甲基乙烯基、丁烯基等。″杂环基″是指具有1-4个杂原子的非芳族环(所述环可以独立存在或稠合至选自含有0-4个杂原子的3-元至7-元脂环族环的第二种环)、芳基和杂芳基，其中所述杂原子独立选自O、N和S。杂环基的非限制性例子包括氧杂环丁烷基、1，3-二硫杂环戊烷、二氢苯并呋喃等。″芳基″是指包括1-3个苯环的6-14元的碳环芳环系统。如果存在两个或更多个芳环，那么这些环将稠合，使得相邻环共享相同的键。例子包括苯基和萘基。此处所用术语″杂芳基″(Het)代表含有一个环或两个稠合环、1-4个选自O、S和N的杂原子的5-10元芳环系统。Het包括但不限于呋喃基、二嗪基、咪唑基本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种具有下式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、水合物及酯： ＊＊＊ Ⅰ 式中：Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］各自独立选自下面的基团： （１）氢，和 （２）Ｒ↑［ｃ］， Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］各自独立选自下面的基团： （１）Ｈ、 （２）Ｆ、 （３）ＣＮ、 （４）Ｃ↓［１－６］烷基、 （５）ＯＲ↑［ａ］和 （６）Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］Ｃ↓［１－６］烷基， 其中所述各个烷基任选被卤素取代，或者 在相同碳原子上的Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］可代表氧代基，或者 在相同的碳原子上或相邻碳原子上的Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］一起形成含有０或１个选自Ｎ、Ｓ或Ｏ的杂原子的３－或４－元环，该环任选被一个或两个选自Ｆ、ＣＦ↓［３］和ＣＨ↓［３］的基团取代； Ｒ↑［６］选自下面的基团： （１）Ｈ、 （２）任选被一至六个独立选自ＯＲ↑［ａ］和卤素的基团取代的Ｃ↓［１－６］烷基，和 （３）任选被一至四个卤素取代的杂环基；或者与相邻的碳原子相连的Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］一起形成含有０或１个选自Ｎ、Ｓ或Ｏ的杂原子的３－或４－元环，该环任选被一或两个选自Ｆ、ＣＦ↓［３］和ＣＨ↓［３］的基团取代； Ｘ选自下面的基团：Ｃ＝Ｏ、ＳＯ↓［２］和Ｃ↓［１－４］烷基，其中所述烷基任选被一至六个卤素取代； Ａｒ为芳基或杂芳基，各自任选被一至四个独立选自Ｒ↑［Ｃ］的基团取代； Ｑ为任选被一至六个独立选自下面的基团取代的Ｃ↓［１－６］烷基： （１）卤素、 （２）芳基、 （３）杂芳基、 （４）ＯＨ、 （５）ＯＣ↓［１－６］烷基、 （６）ＣＯＯＨ、 （７）ＣＯＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］、 （８）Ｃ（Ｏ）ＮＳＯ↓［２］Ｒ↑［７］、 （９）四唑基， 其中芳基、杂芳基和烷基各自任选被一至六个独立选自卤素、ＣＦ↓［３］和ＣＯＯＨ的基团取代，或者 Ｑ和Ｒ↑［６］一起形成任选含有选自Ｎ、Ｓ和Ｏ的杂原子的３－或４－元环，并且该环任选被一个或两个独立选自以下的基团取代： （１）卤素， （２）氧代基， （３）ＯＲ↑［ａ］， （４）ＣＯＯＨ， （５）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↑［７］，和 （６）四唑基， Ｒ↑［７］选自下面的基团： （１）任选被一至六个卤素取代Ｃ↓［１－６］烷基， （２）芳基，和 （３）杂芳基， 其中所述芳基和杂芳基任选被卤素、ＯＣ↓［１－５］烷基、Ｃ↓［１－５］烷基取代，其中所述烷基任选被一至六个卤素取代...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：M拉贝勒，C斯图里诺，B罗伊，C贝尔特莱特，M博伊德，N拉尚斯，J谢格茨，
申请(专利权)人：麦克弗罗斯特加拿大公司，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]
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