载他克莫司长效缓释补片及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及他克莫司缓释研究技术领域，尤其涉及载他克莫司长效缓释补片及其制备方法和应用。具体公开了载他克莫司长效缓释补片，由他克莫司负载于高分子聚合物形成，且高分子聚合物的含量为95％

【技术实现步骤摘要】
载他克莫司长效缓释补片及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及他克莫司缓释研究
，尤其涉及载他克莫司长效缓释补片及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]他克莫司(FK506)是一种大环内酯类抗生素，其结构式如图1所示。他克莫司在1984年由日本藤泽制药株式会社(现为安斯泰来制药有限公司)研发上市，用于预防肝脏或肾脏移植术后的移植物排斥反应，治疗肝脏或肾脏移植术后应用其他免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应。
[0003]他克莫司是一种新型的强效免疫抑制剂，主要通过抑制IL
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2、IFN
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γ的释放来抑制T淋巴细胞的增殖与活化，其免疫抑制比环孢素强100倍。近年来，他克莫司作为心脏、肝脏及肾脏移植手术后抗排斥反应的一线药物。
[0004]他克莫司是一种低溶解性药物，BCS分类属于II类。目前他克莫司的剂型有口服速释制剂、口服缓释制剂、外用制剂及注射剂等。在临床应用过程中，需要每天多次给药，一天多次给药引起血药浓度波动较大，存在临床安全性问题。且他克莫司在水中的溶解性非常差(在25℃水中溶解约1.58μM)，溶出度非常低，给药剂量与实际血药浓度之间的相关性小，且治疗指数(therapeuticindex)也小，因而在设计制剂时存在各种问题。最近，他克莫司被研发出多种缓释制剂，例如安斯泰来制药有限公司生产的他克莫司缓释胶囊(商品名为新普乐可复)以及许多专利报道的缓释制剂，然而这些缓释制剂的缓释能力欠佳，仅能保证短时间(多在24h之内)的缓释效能，但移植术后病人需要长期服用此药物。因此，本领域需要开发一种制备工艺简单且具有长效缓释性能的他克莫司制剂。

技术实现思路

[0005]针对上述问题，本专利技术提供载他克莫司长效缓释补片及其制备方法和应用，主要为了解决现有的他克莫司缓释效果不佳的问题。
[0006]为了解决上述问题，本专利技术采用如下技术方案：
[0007]本专利技术第一方面介绍载他克莫司长效缓释补片，由他克莫司负载于高分子聚合物形成，且高分子聚合物的含量为95％
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99％，所述高分子聚合物至少为聚
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ε己内酯、聚乳酸或聚乳酸
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羟基乙酸共聚物中之一。当然，对此不严格限定必须为聚
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ε己内酯、聚乳酸或聚乳酸
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羟基乙酸共聚物中任一，采用其他高分子聚合物且具有相似的效果的，也都应当等同的落在本专利技术范围内。
[0008]其中，他克莫司与高分子聚合物的质量比为1:100～5:100。他克莫司与高分子聚合物的负载方式可为现有的，也可如下述第三方面中采用共混在氯仿和丙酮的混合溶液进行负载。
[0009]通过将他克莫司负载于聚
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ε己内酯、聚乳酸或聚乳酸
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羟基乙酸共聚物，提升了缓释效能，使得药物服用后能够在较长时间内保持有效的药物释放剂量。
[0010]本专利技术第二方面介绍前述任一的载他克莫司长效缓释补片在制备治疗心脏移植急性排斥反应产品中的应用。该部分涉及的载他克莫司长效缓释补片的物性参数则参考前述第一方面。
[0011]本专利技术第三方面介绍他克莫司缓释补片的制备方法，包括下述步骤
[0012]将他克莫司和高分子聚合物按1:100～5:100的比例混合，高分子聚合物至少为聚
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ε己内酯、聚乳酸或聚乳酸
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羟基乙酸共聚物中之一(任一或组合)，
[0013]溶解于体积比为5：1的氯仿和丙酮的混合溶液中，获得混合液；
[0014]将混合液装入电纺设备进行电纺，形成厚度100
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700μm的补片；其中，电纺条件为：出料速度0.5mL/h，直流电源压力为10
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15kV，电流1mA，温度为25℃，环境湿度50％。
[0015]其中，所述电纺设备包括注射器(一种实例，包括针头)、直流高压电源及收集器，电纺条件还包括：针头与接收铝箔纸的距离为15cm，针头以1
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2cm/s往复运动，就该条件而言，与之相似等同的也都应当落在本专利技术的范围内。当采用其他类似的电纺设备时，
[0016]本专利技术第四方面介绍前述方法制备所得的他克莫司缓释补片。该补片为由前述“他克莫司缓释补片的制备方法”制备所得的产品，只要与采用该方法制备所得产品具有相同的性质功能的也都应当在本专利技术的范围内。
[0017]本专利技术第五方面介绍前述第四方面涉及的他克莫司缓释补片在制备治疗心脏移植急性排斥反应产品中的应用。通过将他克莫司负载于高分子聚合物实现提高药物的缓释效果，并且可以降低移植后排斥反应发生的概率。
[0018]本专利技术的有益效果是：
[0019]提供他克莫司长效缓释补片，其长效缓释性能佳，可将其应用于心脏移植急性排斥反应的早期预防，且具有制备简单、安全等优点，能够实现急性排斥反应的治疗。
附图说明
[0020]图1为他克莫司的化学结构式；
[0021]图2为实施例1
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3制备的电纺补片扫描电镜图；
[0022]图3为实施例1
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3、对比例1
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2的体外他克莫司累计释放百分比图；
[0023]图4为利用实施例3制备的电纺补片预防心脏移植急性排斥反应的效果图；
[0024]图5为对比例3的扫描电镜图。
具体实施方式
[0025]实施例1
[0026]本实施例提供一种他克莫司长效缓释补片，其制备方法包括以下步骤：
[0027](1)将他克莫司和聚
‑
ε己内酯按1:100质量比混合，溶解在氯仿和丙酮的混合溶液中(体积比为5：1)，制备成无色透明状液体，室温避光保存备用。
[0028](2)将所述无色透明状溶液装入无菌注射器中，在直流高压电源作用下进行电纺，在收集器上形成层厚在100
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700μm之间的补片；所述电纺条件是：注射速度0.5mL/h，直流电源压力为10
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15kV，电流1mA，针头与接收铝箔纸的距离为15cm，针头以1
‑
2cm/s往复运动，温度为25℃，环境湿度50％。
[0029](3)将电纺补片裁剪至质量约10mg，并放于含0.2％Tween
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80的20mL1
×
PBS缓冲溶
液的离心管中，于不同时间点(4h、8h、12h、24h、48h、72h、120h、168h、336h)取样，利用高效液相色谱法进行他克莫司浓度测定。
[0030]实施例2
[0031]本实施例提供一种他克莫司长效缓释补片，其制备方法包括以下步骤：
[0032](1)将他克莫司和聚
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ε己内酯按2:100质量比混合，溶解在氯仿和丙酮的混合溶液中(体积比为5：1)，制备成无色透明状液体，室温避光保存备用。
[0033](2)将所述无本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.载他克莫司长效缓释补片，其特征在于，由他克莫司负载于高分子聚合物形成，且高分子聚合物的含量为95％
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99％，所述高分子聚合物至少为聚
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ε己内酯、聚乳酸或聚乳酸
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羟基乙酸共聚物中之一。2.根据权利要求1所述的载他克莫司长效缓释补片，其特征在于，他克莫司与高分子聚合物的质量比为1:100～5:100。3.权利要求1或2所述的载他克莫司长效缓释补片在制备治疗心脏移植急性排斥反应产品中的应用。4.他克莫司缓释补片的制备方法，其特征在于，包括下述步骤将他克莫司和高分子聚合物按1:100～5:100的比例混合，高分子聚合物至少为聚
‑
ε己内酯、聚乳酸或聚乳酸

【专利技术属性】
技术研发人员：谢明星，邓诚，靳巧锋，张丽，陈逸寒，高瑭，徐玲玲，宋怡姝，
申请(专利权)人：华中科技大学同济医学院附属协和医院，
类型：发明
国别省市：