可用作细胞增殖抑制剂的被1,1-二氧代异噻唑烷取代的吲唑制造技术

本发明专利技术涉及被１，１－二氧代异噻唑烷取代的吲唑衍生物、其药学上可接受的盐、溶剂化产物和异构体，它们可用作细胞周期蛋白依赖性激酶（ＣＤＫ）的抑制剂。本发明专利技术还涉及药物，用于抑制和治疗牵涉细胞增殖的疾病，例如癌症、炎症、再狭窄、血管生成等，该药物包含吲唑衍生物作为活性成分，以及药学上可接受的载体。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,1－二氧代异噻唑烷取代的吲唑的制作方法
本专利技术涉及由下式(1)代表的新颖的吲唑衍生物 其中n代表0、1、2或3，X代表氧、硫或氮原子，R1和R2各自独立地代表氢、氨基、羟基、低级烷基或环烷基，或者一起构成环烷基，R3代表氢；低级烷基；苯基、苄基或萘基，它们可以是未取代的或者被一至三个取代基取代，取代基选自由羟基、卤素、硝基、酰胺、酯、羧基、氰基、脒基、-O-R5、-NR6R7、苯基、烷硫基、R8-SO2-、低级烷基、被R9取代的低级烷基、吡啶基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、噻吩基和呋喃基组成的组；芳族与二环芳族化合物，携带至少一个选自氮、氧或硫原子的杂原子；C3-7-环烷基，携带至少一个选自氮、氧或硫原子的杂原子；哌嗪基、咪唑基、吗啉基或哌啶基，它们可以是未取代的或者被一或两个取代基取代，取代基选自由低级烷基、苯基、被卤素取代的苯基、被烷氧基取代的苯基、被烷基羰基取代的苯基、联苯和萘基组成的组；噻唑，它可以是未取代的或者被氨基、单-或二-低级烷基氨基、烷基羰基氨基、苄氨基、苄氧羰基氨基、苄氧基苄氨基或烷氧羰基氨基取代；苯并二氧杂环戊烯；异喹啉；吲哚基；或苯并咪唑，其中R5代表苯基、苄基、低级烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷氧基烷基、氨基烷基或单-或二-烷基氨基烷基，R6和R7是彼此相同或不同的，代表氢、低级烷基、氧或苄基，或者联合构成一个环，R8和R9各自独立地代表低级烷基、氨基、吗啉基、哌嗪基、N-烷基哌嗪基或咪唑基，和若X是氧或硫原子，则R4代表无，若X是氮原子，则R4代表羟基或烷氧基，其药学上可接受的盐、溶剂化产物和异构体，它们可用作细胞周期蛋白依赖性激酶(以下称为“CDK”)的抑制剂，以及用于制备它们的方法。本专利技术还涉及药物，用于抑制和治疗牵涉细胞增殖的疾病，例如癌症、炎症、再狭窄和血管生成，该药物包含作为活性成分的式(1)化合物以及药学上可接受的载体。
技术介绍
从20世纪80年代后期已经在分子水平上广泛进行了细胞分裂过程研究，包括研究蛙卵母细胞的分裂、分析若干酵母细胞生长或鉴别辐射诱导突变体和研究肿瘤抑制基因Rb。在90年代，发现小分子细胞生长调节物通过其自身的调节功能控制细胞分裂过程(也就是生长、分化、细胞发生、老化和细胞程序死亡等)。这些结果对更准确地理解若干疾病的病理学来说是非常有用的。代表性实例是癌症。在正常细胞向癌细胞转化的过程中，经常观察到细胞生长调节物丧失其自身功能。也就是说，在癌细胞中，细胞生长调节物显示异常活性，这与发病/转移密切相关，后者在癌病理学中是决定性的。特别是细胞周期解调节作用被视为癌症的直接原因，因为当利用转化动物诱导细胞生长调节物过度表达或剔除时，在实验动物中发生癌症。细胞生长处于正或负调节的方式与其他生物调节作用相同。迄今已知的细胞周期调节作用的主要途径是基于CDK活性的，对很多癌细胞和癌发生机理的研究结果确认，对CDK活性的正或负调节作用的问题在很多情况下导致癌发生。也就是说，当正或负调节作用和对细胞生长调节来说重要的适时调节作用被破坏时，可以发生癌症。代表性哺乳动物CDKs是在细胞周期的G1-S期显示其活性的CDK4(细胞周期蛋白依赖性激酶4)和CDK2、在G2-M期显示其活性的CDC2(CDK1)等。已知CDK4和CDK2活性受G1-S细胞周期关卡的调节，CDC2活性受G2-M关卡的调节。在很多癌细胞中，异常出现在CDK4、CDK2和CDC2(CDK1)的调节机理中，事实上确认所诱导的异常导致转化动物的癌症。因此，CDK4、CDK2和CDC2(CDK1)在若干种类的CDKs中适合作为抗癌剂的目标。下面将更加详细地解释对这些CDKs与癌发生之间的关系的研究结果。在若干癌组织中观察到CDK4活性的异常调节作用与癌发生之间的关系。在若干种类的癌症中观察到生成抑制CDK4活性的蛋白质的p16与p15基因的缺失和对CDK4活性来说不可缺少的细胞周期蛋白D1的过度表达，这提示当CDK4活性被解调节时，可以表达恶性表型。此外，据报道剔除p16的小鼠与剔除p53的小鼠具有一样高的癌发生率，这提示p16对CDK4调节的不起作用是癌发生的原因。从这些实验结果看出，CDK4活性的解调节作用可能是癌发生的一个原因，并且在癌细胞表型的维持中扮演角色。因此，CDK4抑制剂可能具有抗癌作用。据报道在一些乳腺癌中观察到对CDK2活性来说不可缺少的细胞周期蛋白E的过度表达，这与乳腺癌的转移密切相关，在低血清条件下抑制细胞程序死亡，诱导贴壁独立性生长；在MMTV启动子过度表达CDK2的转化动物中观察到哺乳动物上皮细胞的过度增殖和瘤形成，这提示CDK2活性与细胞转化的进程或维持有关，CDK2抑制剂也可能具有抗癌作用。此外，还发现CDC2(CDK1)、CDK3、CDK5、CDK6和CDK7在每个细胞分裂期都扮演重要角色。它们归入CDKs家族。除了细胞周期蛋白D1和E以外，细胞周期蛋白A、B、C、D2、D3、D4、F和G也归入同一家族。在上述研究的基础上，这些CDKs的有效抑制剂可以用作抗癌剂。因此，最近已经开发了这些抑制剂。作为迄今开发的有效CDK抑制剂，有Flavopiridol，即式(A)化合物 另外，最近已经开发了式(B)嘌呤衍生物 最近，WO 98/33798公开了具有式(C)氨基吡啶结构的CDK抑制剂 不过，迄今所开发的CDK抑制剂不能具有令人满意的效果。因此，本专利技术人已经对CDK抑制剂、特别是吲唑类化合物进行了广泛和集中的研究，结果发现式(1)组分具有完全不同于任何其他已知CDK抑制剂的结构，有效抑制CDKs酶，从而完成了本专利技术。专利技术的公开本专利技术的目的是提供新颖的式(1)吲唑衍生物、用于制备它们的方法、以及组合物，用于抑制和治疗牵涉细胞增殖的疾病，例如癌症、炎症、再狭窄和血管生成，它包含式(1)化合物作为活性成分。本说明书中，CDKs包括所有的CDK2、CDK4、CDC2(CDK1)、CDK3、CDK5、CDK6、CDK7等，细胞周期蛋白包括细胞周期蛋白D1、E、A、B、C、D2、D3、D4、F和G。专利技术的详细说明以下详细地解释本专利技术。本专利技术涉及由下式(1)代表的新颖的吲唑衍生物 其中n代表0、1、2或3，X代表氧、硫或氮原子，R1和R2各自独立地代表氢、氨基、羟基、低级烷基或环烷基，或者一起构成环烷基，R3代表氢；低级烷基；苯基、苄基或萘基，它们可以是未取代的或者被一至三个取代基取代，取代基选自由羟基、卤素、硝基、酰胺、酯、羧基、氰基、脒基、-O-R5、-NR6R7、苯基、烷硫基、R8-SO2-、低级烷基、被R9取代的低级烷基、吡啶基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、噻吩基和呋喃基组成的组；芳族与二环芳族化合物，携带至少一个选自氮、氧或硫原子的杂原子；C3-7-环烷基，携带至少一个选自氮、氧或硫原子的杂原子；哌嗪基、咪唑基、吗啉基或哌啶基，它们可以是未取代的或者被一或两个取代基取代，取代基选自由低级烷基、苯基、被卤素取代的苯基、被烷氧基取代的苯基、被烷基羰基取代的苯基、联苯和萘基组成的组；噻唑，它可以是未取代的或者被氨基、单-或二-低级烷基氨基、烷基羰基氨基、苄氨基、苄氧羰基氨基、苄氧基苄氨基或烷氧羰基氨基取代；苯并二氧杂环戊烯；异喹啉；吲哚基；或本文档来自技高网...

【技术保护点】
由下式（１）代表的化合物：＊＊＊ （１）其中ｎ代表０、１、２或３，Ｘ代表氧、硫或氮原子，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立地代表氢、氨基、羟基、低级烷基或环烷基，或者一起构成环烷基，Ｒ↑［３］代表氢；低级烷基；苯基、苄基 或萘基，它们可以是未取代的或者被一至三个取代基取代，取代基选自由羟基、卤素、硝基、酰胺、酯、羧基、氰基、脒基、－Ｏ－Ｒ↑［５］、－ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、苯基、烷硫基、Ｒ↑［８］－ＳＯ↓［２］－、低级烷基、被Ｒ↑［９］取代的低级烷基、吡啶基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、噻吩基和呋喃基组成的组；芳族与二环芳族化合物，携带至少一个选自氮、氧或硫原子的杂原子；Ｃ↓［３－７］－环烷基，携带至少一个选自氮、氧或硫原子的杂原子；哌嗪基、咪唑基、吗啉基或哌啶基，它们可以是未取代的或者被一或两个取代基取代，取代基选自由低级烷基、苯基、被卤素取代的苯基、被烷氧基取代的苯基、被烷基羰基取代的苯基、联苯和萘基组成的组；噻唑，它可以是未取代的或者被氨基、单－或二－低级烷基氨基、烷基羰基氨基、苄氨基、苄氧羰基氨基、苄氧基苄氨基或烷氧羰基氨基取代；苯并二氧杂环戊烯；异喹啉；吲哚基；或苯并咪唑，其中Ｒ↑［５］代表苯基、苄基、低级烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷氧基烷基、氨基烷基或单－或二－烷基氨基烷基，Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］是彼此相同或不同的，代表氢、低级烷基、氧或苄基，或者联合构成一个环，Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］各自独立地代表低级烷基、氨基、吗啉基、哌嗪基、Ｎ－烷基哌嗪基或咪唑基，若Ｘ是氧或硫原子，则Ｒ↑［４］代表无，若Ｘ是氮原子，则Ｒ↑［４］代表羟基或烷氧基，其药学上可接受的盐、溶剂化产 物或异构体。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：李辰浩，洪昌容，朴泰植，金钟玄，崔世铉，尹淑卿，郑贤镐，郑辛雨，黄光渊，申东奎，
申请(专利权)人：株式会社LG生命科学，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]