本发明专利技术提供包含Ｎ－（２－氯－６－甲基苯甲酰基）－４－［（２，６－二氯苯甲酰基）氨基］－Ｌ－苯丙氨酸－２（二乙基氨基）乙酯和泊洛沙姆１８８的制剂，其通过热熔法制备。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4--L-苯丙氨酸-2-(二乙基氨基)乙酯盐酸盐作为活性成分的新制剂，其在 下文称为R4U。 R4U具有治疗哮喘的活性。R411可以晶体形式获得并且具有在生理范围内的pH-依赖性的物理 化学性质，即溶出度，稳定性和渗透性。除了 pH影响之外，R411的溶出度也依赖于抗衡离子的类型和浓度。 R411，其具有酯键，也易于进行碱水解(在pH〉6)。 pH-依赖性的物 理化学性质和有限的渗透性(58xl(T6 cm々秒)导致该化合物的较低的和可变 的口服生物利用度。在各种动物物种中的生物利用度的范围从6%(在猴中) 到20%(在大鼠和狗中)。具有pH-依赖性物理化学性质的弱碱对于制剂科学家提出独特的挑 战。对于具有溶解率限制的溶解度和生物利用度的药物，其成为了重要的 挑战。用于提高生物利用度的一般方法包括减少药物的颗粒大小，使用助 溶剂或络合剂，将药物分散在亲水性基质中，使用基于脂质的药物递送系 统如自乳化药物递送系统，微乳，胶束系统和固体分散体和分子分散体并 且是一些专利文献和专利的来源，例如Choi等.，Dmg Dev. Ind. Pharm.,巻 29(10)， 1085-1094, 2003; Yueksel等，Eur. J. Pharm. and Biopharm.(欧洲药物 和生物药物杂志)，巻56(3)， 453-459, 2003和美国专利号6,632,455。R411存在的生物利用度问题不仅是由于低溶出度还是由于在胃肠液体中的有限的稳定性。因此，需要规避这两个问题的配制方法。使用泊洛 沙姆来基于提高的溶解度来提高生物利用度己经在文献中记载(Reddy等， J. Pharm. ScK药物科学杂志),巻65， 115-118和1753-1758, 1976和Geneidi 等.，Pharm. Ind.(药物工业)，42, 315-1980)。然而在文献中没有提及即使较慢 的溶解，泊洛沙姆也可以提高生物利用度。此外，也没有提及其在药物的 化学稳定性或改善药物的食物影响性质上的作用。这些发现形成了本专利技术 的基础。为了进一步提高湿敏药物的稳定性，公开了使用内部干燥剂。无水乳 糖的吸收-解吸附等温线说明这种形式的乳糖具有在更高的湿度吸收水分 的倾向。由于这种吸水性，无水乳糖没有被视为配制湿敏药物的有利的赋形剂(Patel等，Int, J. Pharm(国际药物杂志).,巻64, 35-43， Is:l-2， 2003和Eur, J. Pharm. And Biopharm.(欧洲药物杂志和生物药学)，巻46, 177-182, Is:2， 1998)。与文献数据相反的是，将无水乳糖包含在R411制剂中证明对于水 分介导的不稳定性是有利的。使用ProSolv作为压缩助剂是充分记载的。类似地，其超过其单个成 分，微晶纤维素和胶态二氧化硅的物理混合物的优越性也是充分确定的 (Drug Dev. Ind. Pharm(药物递送工业药物).,巻30, 103-109， Is:l, 2004)。然 而，它尤其以有利的方式影响溶解稳定性的能力是一个令人惊奇的发现并 且被认为是在制剂中进 一 步增强。最后，还包括使用加工方法。可以通过数种方式加工R411泊洛沙姆 混合物。然而，为了获得从生物利用度角度看的最大益处，优选通过如熔 化制粒和熔体挤出的方法紧密混合。已经在文献中记载了这些技术中的一 些的应用。还记载了它们相对于用于湿敏产品的制粒的其它方法的优点 (Passerini等，Eur. J. Pharm. Sci(欧洲药物科学杂志).,巻15， 71-78, Is:l， 2002)。然而，文献仅将其优势限制在最初的化学稳定性，而在R411制剂 的情形中，在延长的时间中，观察到在其溶解稳定性形式方面的优势，这 是非显而易见的。本专利技术提供R411的以口服剂型存在的药物组合物，其具有改善的药 物代谢动力学性能，即提高的生物利用度和降低的食物影响。所述组合物 在单位剂量中包含50 mg-400 mg的R411以及泊洛沙姆188 (Lutrol F68 )，其通过熔化制粒或熔体挤出方法制备。还公幵了使用辅助赋形剂 如ProSolv SMCC50⑧和无水乳糖以获得稳定性方面的辅助的益处。本专利技术提供用于口服施用R411的药物组合物，其包括，基于组合物 的总重量，约50mg-400 mg的R411，并且在a重量。/。基础上，约5-40 % 的泊洛沙姆188，约l-20。/。的ProSolvSMCC50⑧和约20-60。/。的无水乳糖。 优选的组合物包含300-400 mg的R411，约10-25%的泊洛沙姆188， 约2-4%的ProSolv SMCC50 ，和约30- 50%的无水乳糖。关于关键赋形剂最优选的组合物显示如下R411 318mg 泊洛沙姆188 136mg 无水乳糖 228mg ProSolv SMCC50 40mg可以按照需要将其它的赋形剂如崩解剂和润滑剂以及填料加入以提 高现有技术已知的剂型的生产和/或性能。泊洛沙姆188 (Lutrol F68 )是 氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物并且在NF专题论文中列为泊洛沙姆 188。泊洛沙姆以广泛范围的分子量，熔点和亲水性获得，并且通常作为 湿润剂用在药物制剂中以提高生物利用度。它们由BASF(NJ,USA)提供。 用在本专利技术中的Lutrol F68⑧具有8400道尔顿范围内的分子量，52°-54°C 的熔点和18-29的HLB (亲水性-亲脂性平衡)，并且平均颗粒大小在1微 米到500微米范围内。其与R411在制剂中的应用性提供了独特的情形， 因为其提供了比常规片剂溶解更慢的基质，却提供了药物的更高的生物利 用度，所述药物在小肠中具有不利的溶出度和稳定性。此外，该药物组合 物还使食物对产物的药物代谢动力学性质的影响最小化。泊洛沙姆188 的优选的物理形式是精细的颗粒物质以获得紧密的混合。次级选择的其它 非离子表面活性剂包括维生素E TPGS (Eastman Kodak), Gelucire 44/14, Gelucire 50/13 (Gattefosse, NJ)， Solutol HS15，泊洛沙姆407，泊洛沙姆 338, Lutrol F77, Cremophor RH40 (BASF, NJ)，蔗糖二棕榈酸酯和蔗糖二硬 脂酸酯(Croda，NJ)。无水乳糖由Cary生物科学(Cary Biosciences) (IL, USA)或DMV国际 (荷兰)获得。其通常用作填充剂，压缩助剂和药物活性剂的载体。由于其 吸湿性，不推荐将其与湿敏物质一起使用，然而在这种特定的情形中，其 吸湿性赋予提高的溶解稳定性，因为其充当水分清除剂。ProSoW SMCC 是包含2%胶态二氧化硅和98%微晶纤维素的辅助 加工的赋形剂。在制剂中使用的单个赋形剂符合USP/NF的要求。其由JRS 供应并且以两个级别获得关于不同的微晶纤维素的颗粒大小，即50微 米和90微米，分别为ProSolvSMCC5(f和ProSolvSMCC90 。将ProSolv 作为压縮助剂用在药物制剂中。其在R41制剂中的应用不仅是作为压本文档来自技高网...
【技术保护点】
单位剂型的组合物，其包含 ａ）约５０ｍｇ至４００ｍｇ的Ｎ－（２－氯－６－甲基苯甲酰基）－４－［（２，６－二氯苯甲酰基）氨基］－Ｌ－苯丙氨酸－２－（二乙基氨基）乙酯盐酸盐，和基于ａ重量％的ｂ）约５至４０％的泊洛沙姆１８８、ｃ）约０至２０％的ＰｒｏＳｏｌｖ ＳＭＣＣ５０＊和ｄ）约０％至６０％的无水乳糖。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：阿希什查特吉，哈普瑞特K桑德夫，纳弗尼特哈尔戈文达斯沙阿，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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