【技术实现步骤摘要】
氟烷基和氮杂基团取代的核苷类似物前体及其合成方法和医学用途
[0001]参考文献
[0002]本专利技术专利参考了本作者于2020年06月03日提交的两份专利技术专利,分别为CN202010503180.0和CN202010503226.9,本专利技术专利的完整性由此组成。
[0003]本专利技术专利涉及药物化学和医学研究领域,主要涉及一种氟烷基和氮杂基团取代的核苷类似物前体及其合成方法和医学用途的研究范畴。
技术介绍
[0004]抗疱疹病毒化合物的合成技术
[0005]1955年,耶鲁大学的威廉普洛索夫William H.Prosolve教授合成的碘代脱氧脲苷成为人类历史上第一个人工合成抗病毒药物。1977年,英国科学家艾里因首次合成的阿昔洛韦成为治疗疱疹病毒感染的特效药。阿昔洛韦由格兰素史克公司生产,1982年上市,商品名为舒维疗Zovirax。
[0006]抗乙肝、丙肝、丁肝、艾滋病毒化合物的合成技术
[0007]1988年,伯纳德贝洛首次合成拉米夫定的混旋体;1989年,耶鲁大学医学院的客座教授美籍华裔科学家郑永齐合成光学纯的对映体,命名为拉米夫定;拉米夫定3TC是一种核苷类似物,用于HBV和HIV治疗用途;主要技术特征是,化学结构中包含一个非糖苷环状基团和一个硫代基团。1995年,FDA批准包含拉米夫定和齐多夫定的艾滋病联合用药方案。恩替卡韦Entecavir是环戊脱氧鸟嘌呤核苷类似物,用于治疗乙肝,百时美施贵宝公司原研,1992年申报专利,2000年美国上市,商品名
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种氟烷基和氮杂基团取代的核苷类似物及其前体和羧酸盐化前体共同符合的结构通式:结构通式中的细线代表化学键,英文字母代表从下列基团定义范围内任一挑选出的化合物基团:基团定义<01>E选自:
‑
O,
‑
OH,
‑
S,
‑
NH,
‑
CH2;<02>D选自:
‑
C,
‑
CH,
‑
C2H2,
‑
C3H4,
‑
C4H6;
‑
C5H8,
‑
C6H
10
,
‑
C7H
12
,
‑
C8H
14
,
‑
C9H
16
;<03>S选自:
‑
SO2,
‑
B,
‑
PO,
‑
PO2,
‑
PO3,
‑
P2O4H3,
‑
P3O7H2;<04>W选自:
‑
H,
‑
SO2,
‑
B,
‑
CFH2,
‑
CF2H,
‑
CF3,
‑
S,
‑
CN,
‑
NH2;<05>M选自:
‑
F,
‑
CFH2,
‑
CF2H,
‑
CF3,
‑
CN,
‑
CH3,
‑
OH,
‑
C2H5,
‑
C3H7;<06>U选自:
‑
H,
‑
C4H4N,
‑
C4H8N,
‑
F,
‑
CFH2,
‑
CF2H,
‑
CF3,
‑
O,
‑
CN,
‑
NH2;<07>V选自:
‑
H,
‑
C4H4N,
‑
C4H8N,
‑
F,
‑
CFH2,
‑
CF2H,
‑
CF3,
‑
O,
‑
CN,
‑
NH2;<08>K选自:
‑
NH,
‑
OH,
‑
O,
‑
CF3,
‑
CO,
‑
N,
‑
CH2,
‑
C2H4,
‑
PO,
‑
PO2,
‑
PO3;<09>L选自:
‑
F,
‑
CFH2,
‑
CF2H,
‑
CF3,
‑
CO,
‑
N,
‑
CH,
‑
C2H4,
‑
C3H7;<10>Y选自:
‑
F,
‑
CFH2,
‑
CF2H,
‑
CF3,
‑
CO,
‑
N,
‑
CH,
‑
C2H4,
‑
C3H7;<11>X选自:
‑
F,
‑
CFH2,
‑
CF2H,
‑
CF3,
‑
CO,
‑
N,
‑
CNH2,
‑
NH,
‑
C3H7;<12>Z选自:
‑
F,
‑
CFH2,
‑
CF2H,
‑
CF3,
‑
CO,
‑
N,
‑
CH,
‑
C2H4,
‑
C3H7;<13>Q选自:
‑
F,
‑
CFH2,
‑
CF2H,
‑
CF3,
‑
CO,
‑
N,
‑
C,
‑
CH,
‑
C2H4,
‑
C3H7;<14>J选自:
‑
F,
‑
CFH2,
‑
CF2H,
‑
CF3,
‑
CO,
‑
N,
‑
C,
‑
CH,
‑
C2H3,
‑
C2H4,
‑
C3H7;<15>R选自:
‑
H,
‑
OH,
‑
CH3,
‑
C2H5,
‑
C3H7,
‑
C4H9,
‑
C5H
11
,
‑
C6H
13
,
‑
C7H
15
;
‑
C4H4N,
‑
C4H8N,
‑
C6H5,
‑
CF3,
‑
OCH3,
‑
OC2H5,
‑
OCH3H7,
‑
OC4H9;
‑
O
‑
C5H
11
,
‑
O
‑
C6H
13
,
‑
O
‑
C7H
15
,
‑
O
‑
C8H
17
,
‑
OC9H
19
,
‑
O
‑
C6H5;
‑
O
‑
C3H5,
‑
O
‑
C4H7,
‑
O
‑
C5H9,
‑
O
‑
C6H
11
,
‑
O
‑
C7H
13
,
‑
O
‑
C8H
17
;
‑
OC7H7,
‑
OCH2‑
OCOOCH3,
‑
OCH2‑
OCOO
‑
C2H5,
‑
OCH2OCOOC3H7;
‑
O
‑
C8H9,
‑
CH2‑
OCOO
‑
CH3,
‑
CH2‑
OCOO
‑
C2H5,
‑
CH2‑
OCOOC3H7;
‑
NH
‑
CH2‑
CO
‑
O
‑
CH3,
‑
NH
‑
CH2‑
COO
‑
C2H5,
‑
NH
‑
CH2COO
‑
C3H7;
‑
NH
‑
CH2‑
COO
‑
C4H9,
‑
NH
‑
CH2‑
COOC5H
11
,
‑
NH
‑
CH2‑
COO
‑
C6H
13
;
‑
NH
‑
CH2‑
COO
‑
C7H
15
,
‑
NH
‑
C2H4COO
‑
CH3,
‑
NHC2H4‑
COO
‑
C2H5;
‑
NH
‑
C2H4‑
COOC3H7,
‑
NH
‑
C2H4‑
COOC4H9,
‑
NH
‑
C2H4COO
‑
C5H
11
;
‑
NH
‑
C2H4‑
COOC6H
13
,
‑
NH
‑
C2H4‑
COOC7H
15
,
‑
NH
‑
C3H6COO
‑
CH3;
‑
NH
‑
C3H6COOC2H5,
‑
NH
‑
C3H6‑
COO
‑
C3H7,
‑
NH
‑
C3H6COO
‑
C4H9;
‑
NH
‑
C3H6COO
‑
C5H
11
,
‑
NH
‑
C3H6COOC6H
13
,
‑
NH
‑
C3H6‑
COOC7H
15
;
‑
NH
‑
C4H8COO
‑
CH3,
‑
NH
‑
C4H8‑
COOC2H5,
‑
NH
‑
C4H8‑
COO
‑
C3H7;
‑
NH
‑
C4H8COOC4H9,
‑
NH
‑
C4H8COO
‑
C5H
11
,
‑
NH
‑
C4H8COO
‑
C6H
13
;
‑
NH
‑
C4H8COO
‑
C7H
15
,
‑
NH
‑
C5H
10
COO
‑
CH3,
‑
NH
‑
C5H
10
COOC2H5;
‑
NH
‑
C5H
10
COOC3H7,
‑
NH
‑
C5H
10
COOC4H9,
‑
NH
‑
C5H
10
‑
COOC5H
11
;
‑
NH
‑
C5H
10
COOC6H
13
,
‑
NH
‑
C5H
10
COOC7H
15
,
‑
NH
‑
C6H
12
COOCH3;
‑
NH
‑
C6H
12
‑
COOC2H5,
‑
NH
‑
C6H
12
‑
COOC3H7,
‑
NHC6H
12
COOC4H9;
‑
NH
‑
C6H
12
COOC5H
11
,
‑
NH
‑
C6H
12
COOC6H
13
,
‑
NHC6H
12
COOC7H
15
;<16>T选自:
‑
H,
‑
OH,
‑
CH3,
‑
C2H5,
‑
C3H7,
‑
C4H9,
‑
C5H
11
,
‑
C6H
13
,
‑
C7H
15
;
‑
C4H4N,
‑
C4H8N,
‑
C6H5,
‑
CF3,
‑
OCH3,
‑
OC2H5,
‑
OCH3H7,
‑
OC4H9;
‑
O
‑
C5H
11
,
‑
O
‑
C6H
13
,
‑
O
‑
C7H
15
,
‑
O
‑
C8H
17
,
‑
OC9H
19
,
‑
O
‑
C6H5;
‑
O
‑
C3H5,
‑
O
‑
C4H7,
‑
O
‑
C5H9,
‑
O
‑
C6H
11
,
‑
O
‑
C7H
13
,
‑
O
‑
C8H
17
;
‑
O
‑
C7H7,
‑
OCH2‑
OCOOCH3,
‑
OCH2‑
OCOO
‑
C2H5,
‑
OCH2OCOOC3H7;
‑
O
‑
C8H9,
‑
CH2‑
OCOO
‑
CH3,
‑
CH2‑
OCOO
‑
C2H5,
‑
CH2‑
OCOOC3H7;
‑
NH
‑
CH2‑
CO
‑
O
‑
CH3,
‑
NH
‑
CH2‑
COO
‑
C2H5,
‑
NH
‑
CH2COO
‑
C3H7;
‑
NH
‑
CH2‑
COO
‑
C4H9,
‑
NH
‑
CH2‑
COOC5H
11
,
‑
NH
‑
CH2‑
COO
‑
C6H
13
;
‑
NH
‑
CH2‑
COO
‑
C7H
15
,
‑
NH
‑
C2H4COO
‑
CH3,
‑
NHC2H4‑
COO
‑
C2H5;
‑
NH
‑
C2H4‑
COOC3H7,
‑
NH
‑
C2H4‑
COOC4H9,
‑
NH
‑
C2H4COO
‑
C5H
11
;
‑
NH
‑
C2H4‑
COOC6H
13
,
‑
NH
‑
C2H4‑
COOC7H
15
,
‑
NH
‑
C3H6COO
‑
CH3;
‑
NH
‑
C3H6COO
‑
C2H5,
‑
NH
‑
C3H6‑
COO
‑
C3H7,
‑
NH
‑
C3H6COO
‑
C4H9;
‑
NH
‑
C3H6COO
‑
C5H
11
,
‑
NH
‑
C3H6COOC6H
13
,
‑
NH
‑
C3H6‑
COOC7H
15
;
‑
NH
‑
C4H8COO
‑
CH3,
‑
NH
‑
C4H8‑
COOC2H5,
‑
NH
‑
C4H8‑
COO
‑
C3H7;
‑
NH
‑
C4H8COOC4H9,
‑
NH
‑
C7H
14
COOC5H
11
,
‑
NH
‑
C7H
14
COOC6H
13
;
‑
NH
‑
C4H8COO
‑
C7H
15
,
‑
NH
‑
C5H
10
COO
‑
CH3,
‑
NH
‑
C5H
10
COOC2H5;
‑
NH
‑
C5H
10
COOC3H7,
‑
NH
‑
C5H
10
COOC4H9,
‑
NH
‑
C5H
10
‑
COOC5H
11
;
‑
NH
‑
C5H
10
COOC6H
13
,
‑
NH
‑
C5H
10
COOC7H
15
,
‑
NH
‑
C6H
12
COOCH3。2.一种氟烷基和氮杂基团取代的尿嘧啶核苷类似物的前体;当M=CF3,X=NH,L=Y=CO,K=NH2时,提交了一种开环链状尿嘧啶核苷类似物的前体,命名为恩替他韦:名称=恩替他韦名称=EMTROTAVIR分子式=C6H7O2N4F3分子量=224.14080编号=化合物[2]研发号=EMTRO
‑
129882
#
名称=4,6
‑
二
‑
[氢基]
‑
3,5
‑
二
‑
[酮基]
‑2‑
[[胺基]
‑
[[三氟甲基]
‑
[乙基]]]
‑
1,2,4
‑
[三嗪]名称=4,6
‑
Di
‑
[Hydr
‑
yl]
‑
3,5
‑
[Dione]
‑2‑
[[Az
‑
yl]
‑
[[Tri
‑
fluoro
‑
meth
‑
yl]
‑
[Eth
‑
yl]]]
‑
1,2,4
‑
[Tri
‑
azine]。3.一种氟磺酰化氟烷基和氮杂基团取代的尿嘧啶核苷类似物的前体;当X=N,L=Y=CO,M=U=T=CF3,K=NH,W=S=SO2时,提交了一种氟磺酰化开环链状尿嘧啶核苷类似物的前体,命名为氟磺酰恩替他韦:
名称=氟磺酰恩替他韦名称=EMTROTAVIR TRIFLATE分子式=C8H5O6N4S2F9分子量=488.26412编号=化合物[3]研发号=EMTRO
‑
129883
#
名称=6
‑
[氢基]
‑4‑
[[三氟甲基]
‑
[磺酰基]]
‑
3,5
‑
二
‑
[酮基]
‑2‑
[[[三氟甲基]
‑
[磺酰基]]
‑
[胺基]
‑
[[三氟甲基]
‑
[乙基]]]
‑
1,2,4
‑
[三嗪]名称=6
‑
[Hydr
‑
yl]
‑4‑
[[Tri
‑
fluoro
‑
meth
‑
yl]
‑
[Sulfur
‑
yl]]
‑
3,5
‑
[Dione]
‑2‑
[[[Tri
‑
fluoro
‑
meth
‑
yl]
‑
[Sulfur
‑
yl]]
‑
[Az
‑
yl]
‑
[[Tri
‑
fluoro
‑
meth
‑
yl]
‑
[Eth
‑
yl]]]
‑
1,2,4
‑
[Tri
‑
azine]。4.一种氟磺酰化氟烷基和氮杂基团取代的尿嘧啶核苷类似物;当X=N,L=Y=CO,K=O,M=U=T=CF3,W=S=SO2时,提交了一种氟磺酰化开环链状尿嘧啶核苷类似物,命名为氟磺酰恩替福韦:名称=氟磺酰恩替福韦名称=EMTROFOVIR TRIFLATE分子式=C8H4O7N3S2F9分子量=489.24886编号=化合物[4]研发号=EMTRO
‑
129884
#
名称=6
‑
[氢基]
‑4‑
[[三氟甲基]
‑
[磺酰基]]
‑
3,5
‑
二
‑
[酮基]
‑2‑
[[[三氟甲基]
‑
[磺酰基]]
‑
[氧基]
‑
[[三氟甲基]
‑
[乙基]]]
‑
1,2,4
‑
[三嗪]名称=6
‑
[Hydr
‑
yl]
‑4‑
[[Tri
‑
fluoro
‑
meth
‑
yl]
‑
[Sulfur
‑
yl]]
‑
3,5
‑
[Dione]
‑2‑
[[[Tri
‑
fluoro
‑
meth
‑
yl]
‑
[Sulfur
‑
yl]]
‑
[Ox
‑
yl]
‑
[[Tri
‑
fluoro
‑
meth
‑
yl]
‑
[Eth
‑
yl]]]
‑
1,2,4
‑
[Tri
‑
azine]。5.一种氟烷基和氮杂基团取代的尿嘧啶核苷类似物的前体;当M=CF3,X=N,L=Y=CO,K=N3时,提交了一种开环链状尿嘧啶核苷类似物的前体,命名为恩替福啶:
名称=恩替福啶名称=EMTROFODINE分子式=C6H5O2N6F3分子量=250.13810编号=化合物[5]研发号=EMTRO
‑
129885
#
名称=4,6
‑
二
‑
[氢基]
‑
3,5
‑
二
‑
[酮基]
‑2‑
[[叠氮基]
‑
[[三氟甲基]
‑
[乙基]]]
‑
1,2,4
‑
[三嗪]名称=4,6
‑
Di
‑
[Hydr
‑
yl]
‑
3,5
‑
[Dione]
‑2‑
[[Azid
‑
yl]
‑
[[Tri
‑
fluoro
‑
meth
‑
yl]
‑
[Eth
‑
yl]]]
‑
1,2,4
‑
[Tri
‑
azine]。6.一种氟烷基和氮杂基团取代的尿嘧啶核苷类似物的前体;当M=CF3,X=N,L=Y=CO,E=OCH2,K=PO时,提交了一种开环链状尿嘧啶核苷类似物的前体,命名为恩替福韦胺酚酯:名称=恩替福韦胺酚酯名称=EMTROFOVIR FENAMIDE分子式=C
19
H
24
O7N4PF3分子量=508.38542编号=化合物[6]研发号=EMTRO
‑
129886
#
名称=4,6
‑
二
‑
[氢基]
‑
3,5
‑
二
‑
[酮基]
‑2‑
[P
‑
[[异丙基]
‑
[氧基]
‑
[羰基]
‑
[[乙基]
‑
[胺基]]]
‑
P
‑
[[苯基]
‑
[氧基]]
‑
[磷酰基]
‑
P
‑
[[甲基]
‑
[氧基]
‑
[[三氟甲基]
‑
[乙基]]]]
‑
1,2,4
‑
[三嗪]名称=4,6
‑
Di
‑
[Hydr
‑
yl]
‑
3,5
‑
[Dione]
‑2‑
[P
‑
[[Isoprop
‑
yl]
‑
[Ox
‑
yl]
‑
[Carbon
‑
yl]
‑
[[Eth
‑
yl]
‑
[Az
‑
yl]]]
‑
P
‑
[[Phen
‑
yl]
‑
[Ox
‑
yl]]
‑
[Phosphor
‑
yl]
‑
P
‑
[[Meth
‑
yl]
‑
[Ox
‑
yl]
‑
[[Tri
‑
fluoro
‑
meth
‑
yl]
‑
[Eth
‑
yl]]]]
‑
1,2,4
‑
[Tri
‑
azine]。
7.一种氟烷基和氮杂基团取代的尿嘧啶核苷类似物的羧酸盐化前体;当M=CF3,X=N,L=Y=CO,E=OCH2,K=PO时,提交了一种开环链状尿嘧啶核苷类似物的羧酸盐化前体,命名为富马酸恩替福韦胺酚酯:名称=富马酸恩替福韦胺酚酯分子式=C
23
H
28
O
11
N4PF3分子量=624.45758编号=化合物[7]研发号=EMTRO
‑
129887
#
名称=4,6
‑
二
‑
[氢基]
‑
3,5
‑
二
‑
[酮基]
‑2‑
[P
‑
[[异丙基]
‑
[氧基]
‑
[羰基]
‑
[[乙基]
‑
[胺基]]]
‑
P
‑
[[苯基]
‑
[氧基]]
‑
[磷酰基]
‑
P
‑
[[甲基]
‑
[氧基]
‑
[[三氟甲基]
‑
[乙基]]]]
‑
1,2,4
‑
[三嗪]
‑
[E
‑2‑
[乙烯基]
‑
二
‑
[[羰基]
‑
[羟基]]]名称=EMTROFOVIR FENAMIDE FUMARATE名称=4,6
‑
Di
‑
[Hydr
‑
yl]
‑
3,5
‑
[Dione]
‑2‑
[P
‑
[[Isoprop
‑
yl]
‑
[Ox
‑
yl]
‑
[Carbon
‑
yl]
‑
[[Eth
‑
yl]
‑
[Az
‑
yl]]]
‑
P
‑
[[Phen
‑
yl]
‑
[Ox
‑
yl]]
‑
[Phosphor
‑
yl]
‑
P
‑
[[Meth
‑
yl]
‑
[Ox
‑
yl]
‑
[[Tri
‑
fluoro
‑
meth
‑
yl]
‑
[Eth
‑
yl]]]]
‑
1,2,4
‑
[Tri
‑
azine]
‑
[E
‑2‑
[Vin
‑
yl]
‑
Di
‑
[[Carbon
‑
yl]
‑
[Hydr
‑
ox
‑
yl]]]。8.一种氟烷基和氮杂基团取代的胸腺嘧啶核苷类似物;当M=CF3,X=N,L=Y=CO,K=OH,Z=C2H3时,提交了一种开环链状胸腺嘧啶核苷类似物,命名为恩替卡滨:名称=恩替卡滨名称=EMTROCARBINE分子式=C7H8O3N3F3分子量=239.15192编号=化合物[8]研发号=EMTRO
‑
129888
#
名称=6
‑
[甲基]
‑4‑
[氢基]
‑
3,5
‑
二
‑
[酮基]
‑2‑
[[羟基]
‑
[[三氟甲基]
‑
[乙基]]]
‑
1,2,4
‑
[三嗪]名称=6
‑
[Meth
‑
yl]
‑4‑
[Hydr
‑
yl]
‑
3,5
‑
[Dione]
‑2‑
[[Hydr
‑
ox
‑
yl]
‑
[[Tri
‑
fluoro
‑
meth
‑...
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