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氟烷基和氮杂基团取代的核苷类似物前体及其合成方法和医学用途技术

技术编号:37716583 阅读:13 留言:0更新日期:2023-06-02 00:12
本发明专利技术专利涉及药物化学和医学研究领域,主要涉及氟烷基和氮杂基团取代的核苷类似物前体及其合成方法和医学用途的研究范畴;本作者提交了6

【技术实现步骤摘要】
氟烷基和氮杂基团取代的核苷类似物前体及其合成方法和医学用途
[0001]参考文献
[0002]本专利技术专利参考了本作者于2020年06月03日提交的两份专利技术专利,分别为CN202010503180.0和CN202010503226.9,本专利技术专利的完整性由此组成。


[0003]本专利技术专利涉及药物化学和医学研究领域,主要涉及一种氟烷基和氮杂基团取代的核苷类似物前体及其合成方法和医学用途的研究范畴。

技术介绍

[0004]抗疱疹病毒化合物的合成技术
[0005]1955年,耶鲁大学的威廉普洛索夫William H.Prosolve教授合成的碘代脱氧脲苷成为人类历史上第一个人工合成抗病毒药物。1977年,英国科学家艾里因首次合成的阿昔洛韦成为治疗疱疹病毒感染的特效药。阿昔洛韦由格兰素史克公司生产,1982年上市,商品名为舒维疗Zovirax。
[0006]抗乙肝、丙肝、丁肝、艾滋病毒化合物的合成技术
[0007]1988年,伯纳德贝洛首次合成拉米夫定的混旋体;1989年,耶鲁大学医学院的客座教授美籍华裔科学家郑永齐合成光学纯的对映体,命名为拉米夫定;拉米夫定3TC是一种核苷类似物,用于HBV和HIV治疗用途;主要技术特征是,化学结构中包含一个非糖苷环状基团和一个硫代基团。1995年,FDA批准包含拉米夫定和齐多夫定的艾滋病联合用药方案。恩替卡韦Entecavir是环戊脱氧鸟嘌呤核苷类似物,用于治疗乙肝,百时美施贵宝公司原研,1992年申报专利,2000年美国上市,商品名博路定Baraclude。替诺福韦二代TAF属于腺嘌呤核苷酸
[5]类似物的前体化合物,美国吉利德公司生产,2016年上市用于艾滋病和乙肝治疗用途,联合恩曲他滨用于艾滋病治疗用途。利巴韦林Ribavirin是一种核苷类似物,用于广谱抗病毒医学用途;主要技术特征是,化学结构中包含一个三氮唑基团和一个甲酰胺基团,由国际化学和核工业集团公司的科学家于1970年合成,用于治疗呼吸道感染疾病,商品名,病毒唑,VIRAZOLE。药物的使用过程中,医生发现利巴韦林与干扰素的联合用药方案对丙肝病毒具有良好的疗效。1998年,被确定为丙肝治疗的标准疗法,有效率70%。索非布韦
[3]属于氟基团取代脲嘧啶核苷酸类似物的前体化合物,Pharmasset公司原研;2012年,吉利德科学公司收购了这家公司并生产新药,2013年12月上市,商品名为SOVALDI,对丙肝的治愈率高达95%。1964年,美国韦恩州立大学的吉尔曼霍威兹Jerome Horowitz首次合成齐多夫Zidovudine AZT;齐多夫定由宝莱威康现葛兰素史克公司生产,1987年,由FDA批准上市,商品名为Retrovir,成为全球首个获得FDA批准上市的抗艾滋病药物。霍华德谢佛和罗伯特文斯合成了鸟嘌呤核苷类似物抗病毒药物阿巴卡韦ABC。美国国家癌症研究所NCI的科学家布洛德Samuel Broder发现去羟基苷和扎西他滨的抗艾滋病毒的效果。密歇根州癌症研究所Michigan Cancer Foundation的霍威兹Jerome P.Horwitz在芝加哥合成了扎西他滨,新药
于1992年被FDA批准上市。司他夫d4T由美国Bristol

Milers Squibb公司生产,1994年在美国上市,商品名为Zerit,用于治疗艾滋病,1996年批准用于治疗儿童艾滋病。依法韦仑Sustiva是一种氟取代的苯并恶唑酮类化合物,用于艾滋病治疗用途,由默沙东Merck Sharp&Donhme MSD公司原研,商品名为施多宁Stocrin,1998年9月上市。FDA已经批准的抗艾滋病药物主要是,地拉夫定Reor、依曲韦林Intelence、利匹韦林Edurant、沙喹那韦Saqjieuinavir SQV、茚地那韦Indinavir IDV、洛匹那韦Lopinavir LPV、尼非那韦Nelfinavir NFV、安普那韦Amprenavir APV、阿扎那韦Atazanavir ATV、福沙那韦Fos

APV Fosamprenavir、利托那韦Ritonavir RTV。2005年,勃林格殷格翰制药公司推出替拉那韦Tipranavir TPV。达芦那韦Darunavir DRV由美国强生公司下属Tibotec公司原研,2006年获得FDA批准上市,用于治疗艾滋病,联合考比司他用于乙肝和丙肝共患病人的治疗。奈韦拉平NVP是吡啶并氮杂酮类化合物,勃格殷格翰制药公司Boehringeringeheim原研,商品名,维乐命,Viramune。拉替拉韦钾Isentress raltegravir是HIV整合酶抑制剂,配合逆录酶抑制剂用于艾滋病治疗用途,由默克MERC公司原研,2007年1月在美国上市。丹尼斯.C.廖塔、雷蒙德.F.斯金纳吉、Woo

Beag Choi共同发现恩曲他滨FTC,新药于2003年在美国上市,商品名为Emtriva 2。恩曲他滨FTC是一种胞嘧啶核苷类逆转录酶抑制剂,用于艾滋病治疗用途。多替拉韦Dolutegravir的商品名为特威凯DTG,是一种氟苯基取代的吡啶并吡嗪并恶嗪化合物,是一种整合酶抑制剂,配合逆转录酶抑制剂用于艾滋病治疗用途,由葛兰素史克GSK原研,2013年8月在美国上市。2007年中国学者常俊标申报阿兹夫定的化合物专利;2021年7月阿兹夫定上市,用于治疗艾滋病。1996年,美籍华人科学家何大一提出抗逆转录病毒方法,HAART联合用药方案。2020年8月,Myr Pharma研发的Bulevirtide在欧盟上市,成为首个治疗丁肝HDV的药物,商品名为Hepcludex。2020年12月,吉利德科学公司Gilead Sciences收购了Myr Pharma,获得Bulevirtide的知识产权。
[0008]抗冠状病毒化合物的合成技术
[0009]1966年,FDA批准金刚烷胺用于防治流感。贝奥塔公司与莫纳什大学的药物化学家马克.冯.利茨斯坦合成扎那米韦,葛兰素史克公司购入新药的专利权,生产吸入剂型的药品。1992年,吉利德科学公司的美籍奥地利裔科学家诺伯特比索夫贝格尔研发成功磷酸奥司他韦Ostavir,它是一种神经酰胺类似物,用于治疗呼吸道系统疾病;1999年,新药在瑞士上市,商品名为达菲Tamiflu。罗氏Roche公司购入磷酸奥司他韦专利权,马丁卡普夫和勒特鲁萨尔迪利用重组大肠杆菌生产技术降低成本。Remdesivir瑞德西韦GS

5734是一种核苷类似物,由美国吉利德公司原研,2012年申报化合物专利。法匹拉韦Favipiravir是一种氟取代的吡嗪酰胺类化合物,由日本福山化学公司原研;2016年海正药业公司购入专利许可生产。莫纳匹拉韦MK

4482由德国Ripigibe公司和美国Merck公司联合研发,2021年11月4日上市,用于治疗病毒感染用途。辉瑞公司的Paxlovid是一种利托那韦与PF
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种氟烷基和氮杂基团取代的核苷类似物及其前体和羧酸盐化前体共同符合的结构通式:结构通式中的细线代表化学键,英文字母代表从下列基团定义范围内任一挑选出的化合物基团:基团定义<01>E选自:

O,

OH,

S,

NH,

CH2;<02>D选自:

C,

CH,

C2H2,

C3H4,

C4H6;

C5H8,

C6H
10


C7H
12


C8H
14


C9H
16
;<03>S选自:

SO2,

B,

PO,

PO2,

PO3,

P2O4H3,

P3O7H2;<04>W选自:

H,

SO2,

B,

CFH2,

CF2H,

CF3,

S,

CN,

NH2;<05>M选自:

F,

CFH2,

CF2H,

CF3,

CN,

CH3,

OH,

C2H5,

C3H7;<06>U选自:

H,

C4H4N,

C4H8N,

F,

CFH2,

CF2H,

CF3,

O,

CN,

NH2;<07>V选自:

H,

C4H4N,

C4H8N,

F,

CFH2,

CF2H,

CF3,

O,

CN,

NH2;<08>K选自:

NH,

OH,

O,

CF3,

CO,

N,

CH2,

C2H4,

PO,

PO2,

PO3;<09>L选自:

F,

CFH2,

CF2H,

CF3,

CO,

N,

CH,

C2H4,

C3H7;<10>Y选自:

F,

CFH2,

CF2H,

CF3,

CO,

N,

CH,

C2H4,

C3H7;<11>X选自:

F,

CFH2,

CF2H,

CF3,

CO,

N,

CNH2,

NH,

C3H7;<12>Z选自:

F,

CFH2,

CF2H,

CF3,

CO,

N,

CH,

C2H4,

C3H7;<13>Q选自:

F,

CFH2,

CF2H,

CF3,

CO,

N,

C,

CH,

C2H4,

C3H7;<14>J选自:

F,

CFH2,

CF2H,

CF3,

CO,

N,

C,

CH,

C2H3,

C2H4,

C3H7;<15>R选自:

H,

OH,

CH3,

C2H5,

C3H7,

C4H9,

C5H
11


C6H
13


C7H
15


C4H4N,

C4H8N,

C6H5,

CF3,

OCH3,

OC2H5,

OCH3H7,

OC4H9;

O

C5H
11


O

C6H
13


O

C7H
15


O

C8H
17


OC9H
19


O

C6H5;

O

C3H5,

O

C4H7,

O

C5H9,

O

C6H
11


O

C7H
13


O

C8H
17


OC7H7,

OCH2‑
OCOOCH3,

OCH2‑
OCOO

C2H5,

OCH2OCOOC3H7;

O

C8H9,

CH2‑
OCOO

CH3,

CH2‑
OCOO

C2H5,

CH2‑
OCOOC3H7;

NH

CH2‑
CO

O

CH3,

NH

CH2‑
COO

C2H5,

NH

CH2COO

C3H7;

NH

CH2‑
COO

C4H9,

NH

CH2‑
COOC5H
11


NH

CH2‑
COO

C6H
13


NH

CH2‑
COO

C7H
15


NH

C2H4COO

CH3,

NHC2H4‑
COO

C2H5;

NH

C2H4‑
COOC3H7,

NH

C2H4‑
COOC4H9,

NH

C2H4COO

C5H
11


NH

C2H4‑
COOC6H
13


NH

C2H4‑
COOC7H
15


NH

C3H6COO

CH3;

NH

C3H6COOC2H5,

NH

C3H6‑
COO

C3H7,

NH

C3H6COO

C4H9;

NH

C3H6COO

C5H
11


NH

C3H6COOC6H
13


NH

C3H6‑
COOC7H
15


NH

C4H8COO

CH3,

NH

C4H8‑
COOC2H5,

NH

C4H8‑
COO

C3H7;

NH

C4H8COOC4H9,

NH

C4H8COO

C5H
11


NH

C4H8COO

C6H
13


NH

C4H8COO

C7H
15


NH

C5H
10
COO

CH3,

NH

C5H
10
COOC2H5;

NH

C5H
10
COOC3H7,

NH

C5H
10
COOC4H9,

NH

C5H
10

COOC5H
11


NH

C5H
10
COOC6H
13


NH

C5H
10
COOC7H
15


NH

C6H
12
COOCH3;

NH

C6H
12

COOC2H5,

NH

C6H
12

COOC3H7,

NHC6H
12
COOC4H9;

NH

C6H
12
COOC5H
11


NH

C6H
12
COOC6H
13


NHC6H
12
COOC7H
15
;<16>T选自:

H,

OH,

CH3,

C2H5,

C3H7,

C4H9,

C5H
11


C6H
13


C7H
15


C4H4N,

C4H8N,

C6H5,

CF3,

OCH3,

OC2H5,

OCH3H7,

OC4H9;

O

C5H
11


O

C6H
13


O

C7H
15


O

C8H
17


OC9H
19


O

C6H5;

O

C3H5,

O

C4H7,

O

C5H9,

O

C6H
11


O

C7H
13


O

C8H
17


O

C7H7,

OCH2‑
OCOOCH3,

OCH2‑
OCOO

C2H5,

OCH2OCOOC3H7;

O

C8H9,

CH2‑
OCOO

CH3,

CH2‑
OCOO

C2H5,

CH2‑
OCOOC3H7;

NH

CH2‑
CO

O

CH3,

NH

CH2‑
COO

C2H5,

NH

CH2COO

C3H7;

NH

CH2‑
COO

C4H9,

NH

CH2‑
COOC5H
11


NH

CH2‑
COO

C6H
13


NH

CH2‑
COO

C7H
15


NH

C2H4COO

CH3,

NHC2H4‑
COO

C2H5;

NH

C2H4‑
COOC3H7,

NH

C2H4‑
COOC4H9,

NH

C2H4COO

C5H
11


NH

C2H4‑
COOC6H
13


NH

C2H4‑
COOC7H
15


NH

C3H6COO

CH3;

NH

C3H6COO

C2H5,

NH

C3H6‑
COO

C3H7,

NH

C3H6COO

C4H9;

NH

C3H6COO

C5H
11


NH

C3H6COOC6H
13


NH

C3H6‑
COOC7H
15


NH

C4H8COO

CH3,

NH

C4H8‑
COOC2H5,

NH

C4H8‑
COO

C3H7;

NH

C4H8COOC4H9,

NH

C7H
14
COOC5H
11


NH

C7H
14
COOC6H
13


NH

C4H8COO

C7H
15


NH

C5H
10
COO

CH3,

NH

C5H
10
COOC2H5;

NH

C5H
10
COOC3H7,

NH

C5H
10
COOC4H9,

NH

C5H
10

COOC5H
11


NH

C5H
10
COOC6H
13


NH

C5H
10
COOC7H
15


NH

C6H
12
COOCH3。2.一种氟烷基和氮杂基团取代的尿嘧啶核苷类似物的前体;当M=CF3,X=NH,L=Y=CO,K=NH2时,提交了一种开环链状尿嘧啶核苷类似物的前体,命名为恩替他韦:名称=恩替他韦名称=EMTROTAVIR分子式=C6H7O2N4F3分子量=224.14080编号=化合物[2]研发号=EMTRO

129882
#
名称=4,6



[氢基]

3,5



[酮基]
‑2‑
[[胺基]

[[三氟甲基]

[乙基]]]

1,2,4

[三嗪]名称=4,6

Di

[Hydr

yl]

3,5

[Dione]
‑2‑
[[Az

yl]

[[Tri

fluoro

meth

yl]

[Eth

yl]]]

1,2,4

[Tri

azine]。3.一种氟磺酰化氟烷基和氮杂基团取代的尿嘧啶核苷类似物的前体;当X=N,L=Y=CO,M=U=T=CF3,K=NH,W=S=SO2时,提交了一种氟磺酰化开环链状尿嘧啶核苷类似物的前体,命名为氟磺酰恩替他韦:
名称=氟磺酰恩替他韦名称=EMTROTAVIR TRIFLATE分子式=C8H5O6N4S2F9分子量=488.26412编号=化合物[3]研发号=EMTRO

129883
#
名称=6

[氢基]
‑4‑
[[三氟甲基]

[磺酰基]]

3,5



[酮基]
‑2‑
[[[三氟甲基]

[磺酰基]]

[胺基]

[[三氟甲基]

[乙基]]]

1,2,4

[三嗪]名称=6

[Hydr

yl]
‑4‑
[[Tri

fluoro

meth

yl]

[Sulfur

yl]]

3,5

[Dione]
‑2‑
[[[Tri

fluoro

meth

yl]

[Sulfur

yl]]

[Az

yl]

[[Tri

fluoro

meth

yl]

[Eth

yl]]]

1,2,4

[Tri

azine]。4.一种氟磺酰化氟烷基和氮杂基团取代的尿嘧啶核苷类似物;当X=N,L=Y=CO,K=O,M=U=T=CF3,W=S=SO2时,提交了一种氟磺酰化开环链状尿嘧啶核苷类似物,命名为氟磺酰恩替福韦:名称=氟磺酰恩替福韦名称=EMTROFOVIR TRIFLATE分子式=C8H4O7N3S2F9分子量=489.24886编号=化合物[4]研发号=EMTRO

129884
#
名称=6

[氢基]
‑4‑
[[三氟甲基]

[磺酰基]]

3,5



[酮基]
‑2‑
[[[三氟甲基]

[磺酰基]]

[氧基]

[[三氟甲基]

[乙基]]]

1,2,4

[三嗪]名称=6

[Hydr

yl]
‑4‑
[[Tri

fluoro

meth

yl]

[Sulfur

yl]]

3,5

[Dione]
‑2‑
[[[Tri

fluoro

meth

yl]

[Sulfur

yl]]

[Ox

yl]

[[Tri

fluoro

meth

yl]

[Eth

yl]]]

1,2,4

[Tri

azine]。5.一种氟烷基和氮杂基团取代的尿嘧啶核苷类似物的前体;当M=CF3,X=N,L=Y=CO,K=N3时,提交了一种开环链状尿嘧啶核苷类似物的前体,命名为恩替福啶:
名称=恩替福啶名称=EMTROFODINE分子式=C6H5O2N6F3分子量=250.13810编号=化合物[5]研发号=EMTRO

129885
#
名称=4,6



[氢基]

3,5



[酮基]
‑2‑
[[叠氮基]

[[三氟甲基]

[乙基]]]

1,2,4

[三嗪]名称=4,6

Di

[Hydr

yl]

3,5

[Dione]
‑2‑
[[Azid

yl]

[[Tri

fluoro

meth

yl]

[Eth

yl]]]

1,2,4

[Tri

azine]。6.一种氟烷基和氮杂基团取代的尿嘧啶核苷类似物的前体;当M=CF3,X=N,L=Y=CO,E=OCH2,K=PO时,提交了一种开环链状尿嘧啶核苷类似物的前体,命名为恩替福韦胺酚酯:名称=恩替福韦胺酚酯名称=EMTROFOVIR FENAMIDE分子式=C
19
H
24
O7N4PF3分子量=508.38542编号=化合物[6]研发号=EMTRO

129886
#
名称=4,6



[氢基]

3,5



[酮基]
‑2‑
[P

[[异丙基]

[氧基]

[羰基]

[[乙基]

[胺基]]]

P

[[苯基]

[氧基]]

[磷酰基]

P

[[甲基]

[氧基]

[[三氟甲基]

[乙基]]]]

1,2,4

[三嗪]名称=4,6

Di

[Hydr

yl]

3,5

[Dione]
‑2‑
[P

[[Isoprop

yl]

[Ox

yl]

[Carbon

yl]

[[Eth

yl]

[Az

yl]]]

P

[[Phen

yl]

[Ox

yl]]

[Phosphor

yl]

P

[[Meth

yl]

[Ox

yl]

[[Tri

fluoro

meth

yl]

[Eth

yl]]]]

1,2,4

[Tri

azine]。
7.一种氟烷基和氮杂基团取代的尿嘧啶核苷类似物的羧酸盐化前体;当M=CF3,X=N,L=Y=CO,E=OCH2,K=PO时,提交了一种开环链状尿嘧啶核苷类似物的羧酸盐化前体,命名为富马酸恩替福韦胺酚酯:名称=富马酸恩替福韦胺酚酯分子式=C
23
H
28
O
11
N4PF3分子量=624.45758编号=化合物[7]研发号=EMTRO

129887
#
名称=4,6



[氢基]

3,5



[酮基]
‑2‑
[P

[[异丙基]

[氧基]

[羰基]

[[乙基]

[胺基]]]

P

[[苯基]

[氧基]]

[磷酰基]

P

[[甲基]

[氧基]

[[三氟甲基]

[乙基]]]]

1,2,4

[三嗪]

[E
‑2‑
[乙烯基]



[[羰基]

[羟基]]]名称=EMTROFOVIR FENAMIDE FUMARATE名称=4,6

Di

[Hydr

yl]

3,5

[Dione]
‑2‑
[P

[[Isoprop

yl]

[Ox

yl]

[Carbon

yl]

[[Eth

yl]

[Az

yl]]]

P

[[Phen

yl]

[Ox

yl]]

[Phosphor

yl]

P

[[Meth

yl]

[Ox

yl]

[[Tri

fluoro

meth

yl]

[Eth

yl]]]]

1,2,4

[Tri

azine]

[E
‑2‑
[Vin

yl]

Di

[[Carbon

yl]

[Hydr

ox

yl]]]。8.一种氟烷基和氮杂基团取代的胸腺嘧啶核苷类似物;当M=CF3,X=N,L=Y=CO,K=OH,Z=C2H3时,提交了一种开环链状胸腺嘧啶核苷类似物,命名为恩替卡滨:名称=恩替卡滨名称=EMTROCARBINE分子式=C7H8O3N3F3分子量=239.15192编号=化合物[8]研发号=EMTRO

129888
#
名称=6

[甲基]
‑4‑
[氢基]

3,5



[酮基]
‑2‑
[[羟基]

[[三氟甲基]

[乙基]]]

1,2,4

[三嗪]名称=6

[Meth

yl]
‑4‑
[Hydr

yl]

3,5

[Dione]
‑2‑
[[Hydr

ox

yl]

[[Tri

fluoro

meth
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员:吴卫东
申请(专利权)人:吴卫东
类型:发明
国别省市:

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