化合物在制备预防和/或治疗OHSS的药物中的用途制造技术

本发明专利技术提供了化合物在制备预防和/或治疗OHSS的药物中的用途，属于化学药物领域。本发明专利技术首次发现，对卵巢过度刺激综合征（OHSS）模型大鼠施用化合物BAY

【技术实现步骤摘要】
化合物在制备预防和/或治疗OHSS的药物中的用途


[0001]本专利技术属于化学药物领域，具体涉及化合物BAY
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298或BAY
‑
899在制备预防和/或治疗OHSS的药物中的用途。

技术介绍

[0002]卵巢过度刺激综合征(ovary hyperstimulation syndrome，OHSS)是辅助生殖技术中运用促排卵药物治疗引起的一种医源性并发症。典型的OHSS表现为双侧卵巢增大、高雌激素血症、腹腔积液、胸腔积液、电解质酸碱失衡、血液浓缩和少尿，严重者可危及生命。根据临床症状分为轻、中、重度 OHSS，其中轻度OHSS发生率可达20%
‑
30% ，中重度OHSS发生率为2%
‑
3%。
[0003]OHSS的发生机制尚不完全清楚。可能与以下因素有关：
①
肾素
‑
血管紧张素
‑
醛固酮系统(RAAS)：外源性或内源性HCG都可激活RAAS，导致活性产物血管紧张素Ⅱ增加，导致毛细血管通透性增加；
②
前列腺素：HCG和体内较高的雌激素增加共同促进前列腺素的分泌，使组织胺产生增加，增加毛细血管的通透性；
③
血管内皮生长因子：细胞因子、雌激素及人绝经期促性腺激素(HMG)可刺激血管内皮生长因子产生，使血管通透性增加。以上因素共同作用导致血管内体液大量丢失，从而产生胸腹腔积液及全身水肿，引起血液浓缩，血容量减少，电解质紊乱，严重者可发生血容量性休克，血栓形成，肝肾功能障碍及呼吸窘迫综合征，危及生命。
[0004]目前，对于中重度OHSS以药物治疗为主。研究发现VEGF是OHSS发生发展的关键因子，使用药物来阻断VEGF和VEGF受体2（VEGFR
‑
2）在卵巢中的过表达可阻止OHSS 的发生。但VEGFR
‑
2抑制剂SU5416抑制磷酸化的同时会产生的不良副作用使其不能用于临床治疗。研究表明，多巴胺激动剂卡麦角林可使VEGFR
‑
2去磷酸化，是预防OHSS有效且安全的药物。但其预防OHSS的用量尚未达成共识，临床应用受限，安全性以及对妊娠结局的影响尚不清楚。血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素转换酶受体拮抗剂可以阻断OVRAS，但其对OHSS的防治效果仍不明确。因此，开发出安全且能有效治疗OHSS的药物具有重要意义。
[0005]BAY
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298是口服有效和选择性的促黄体生成激素受体 (LH
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R) 拮抗剂，对 hLH（人LH），rLH（大鼠 LH）和 cLH （食蟹猴LH）的 IC
50
分别为 96 nM，23 nM 和 78 nM。BAY
‑
899是一种口服有效和选择性的促黄体生成激素受体 (LH
‑
R) 拮抗剂，对 hLH (人 LH) 和 rLH (大鼠 LH) 的 IC
50 分别为 185 nM 和 46 nM。但是，目前未见将BAY
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298或BAY
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899用于治疗OHSS的报道。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于提供化合物BAY
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298或BAY
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899在制备预防和/或治疗过度刺激综合征的药物中的用途。
[0007]本专利技术提供了化合物在制备预防和/或治疗卵巢过度刺激综合征的药物中的用途，所述化合物为BAY
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298或BAY
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899：。
[0008]进一步地，所述药物是降低卵巢重量的药物。
[0009]进一步地，所述药物是降低卵巢组织中黄体数量的药物。
[0010]进一步地，所述药物是降低卵巢组织中出血卵泡数量的药物。
[0011]进一步地，所述药物是降低卵巢组织和/或血清中VEGF水平的药物。
[0012]进一步地，所述药物是降低血清中雌激素含量的药物。
[0013]进一步地，所述雌激素为雌二醇。
[0014]进一步地，所述药物是以BAY
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298或BAY
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899为活性成份，加上药物上可接受的辅料制备而成的制剂。
[0015]进一步地，所述制剂为口服制剂或注射制剂。
[0016]对OHSS大鼠施用BAY
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298或BAY
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899后，各项指标均得到显著改善，大鼠的卵巢重量显著降低，黄体数及出血卵泡数量显著降低，卵巢组织及血清中的VEGF水平显著降低，血清中的雌激素含量显著降低。说明BAY
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298、BAY
‑
899能够有效治疗OHSS。
[0017]本专利技术首次发现，促黄体生成激素受体拮抗剂BAY
‑
298、BAY
‑
899能够有效治疗OHSS，在制备预防和/或治疗卵巢过度刺激综合征的药物中具有广阔的前景。
[0018]显然，根据本专利技术的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本专利技术上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
[0019]以下通过实施例形式的具体实施方式，对本专利技术的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本专利技术上述内容所实现的技术均属于本专利技术的范围。
附图说明
[0020]图1：各组给药模式示意图。
[0021]图2：各组大鼠卵巢形态学差异对比。
[0022]图3：各组大鼠体重、卵巢重量统计。
[0023]图4：各组大鼠卵巢HE染色代表图。
[0024]图5：各组大鼠黄体和血泡数统计。
[0025]图6：各组大鼠卵巢组织及血清中VEGF的水平统计。
[0026]图7：各组大鼠血清中雌二醇含量检测。
[0027]本专利技术附图中，*p>0.01，**p>0.001，***p>0.0001，****p>0.00001。
具体实施方式
[0028]本专利技术所用原料均为已知产品，通过购买市售产品或者通过本领域常规的合成方法所得。
[0029]BAY
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298纯度99.94%， BAY
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899纯度99.90%。
[0030]3周龄雌性wistar大鼠购自中国江苏悟空生物科技有限公司。
[0031]实施例1：BAY
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298或BAY
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899治疗OHSS的动物实验I.实验方法将大鼠置于22
°
C的12/12小时暗光循环下，自由获取食物和水饲养。实验设置4组：ctrl组，OHSS组，OHSS+solution组，OHSS+ BAY
‑
298组，OHSS+ BAY
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.化合物在制备预防和/或治疗卵巢过度刺激综合征的药物中的用途，其特征在于：所述化合物为BAY
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298或BAY
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899：。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述药物是降低卵巢重量的药物。3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述药物是降低卵巢组织中黄体数量的药物。4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述药物是降低卵巢组织中出血卵泡数量的药物。5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述药物是降低卵巢组织和/或血清中VEGF水平的药物...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓成，来珊珊，郝烘影，戴澳，王淑倩，杨娜，
申请(专利权)人：南京师范大学，
类型：发明
国别省市：