保存反应性活性化合物、胶囊和制剂的方法技术

反应性活性化合物被引入液体中。含有所述活性化合物的所述液体被周围的壳层封装，所述液体包含在第二液体中的第一液体的乳液。所述活性化合物分散在所述第一液体中。含有所述活性化合物的所述第一液体分散在与所述第一液体基本不混溶的第二液体中，以形成所述乳液。所述乳液被所述壳层封装，以将所述反应性活性化合物保存在一个以上的胶囊中，可应用于制剂中。中。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】保存反应性活性化合物、胶囊和制剂的方法


[0001]本专利技术涉及一种保存反应性活性化合物的方法，其中，所述活性化合物被引入液体中，含有所述活性化合物的所述液体被周围的壳层封装。此外，本专利技术涉及这样一种胶囊，所述胶囊包含封装在壳层中的核，其中，所述核包含含有活性化合物的液体；本专利技术还涉及一种制剂，该制剂包含流体材料，例如乳霜、润肤露、凝胶、精华液、洁面乳、肥皂、洗发水、油或粘土，该流体材料包含化妆品活性化合物、药品活性化合物、营养品活性化合物或感官活性化合物。

技术介绍

[0002]在许多应用和市场中，活性化合物被(微)封装以延长保质期，防止降解，增加溶解度，或掩盖活性成分的味道。例如，在制药业中，(微)封装策略可用于增加溶解度和控制活性药物成分在体内的递送。对于化妆品，(微)封装策略可用于保护活性化妆品成分免受氧气、温度、湿气或光照引起的降解。在食品中，(微)胶囊可用于延长保质期，或掩盖味道不良的营养成分的味道。此外，(微)封装策略可用于控制释放和/或通过阻碍芳香剂的快速蒸发来延长香气和醚油(ethereal oil)的停留时间。
[0003]软壳和硬壳胶囊在制药、保健和食品行业中被广泛使用，并且获得了认可，因为它们以容易被用户施用、消费、应用和/或消化的形式展示了制药、化妆和保健产品。这些胶囊通常由壳和活性核材料构成。壳可以由容易消化的材料形成，例如，软明胶胶囊可以包含明胶、丙三醇和水的混合物。硬壳胶囊通常含有明胶和水。一般而言，软壳和硬壳胶囊适合以悬浮液的形式封装各种药品和保健品。
[0004]抗坏血酸(也被称为维生素C)是最常用的天然还原剂或抗氧化剂之一。这种维生素因其对健康的普遍重要的保护作用而闻名。它是一种天然有机化合物，在抗氧化、抗衰老、抗癌和免疫调节方面也发挥着重要的生物作用。因此，抗坏血酸被添加到许多产品中，例如在食品、药品、化妆品和皮肤科物质等方面。在皮肤病学中，维生素C因其与胶原蛋白合成的关联以及其抗氧化性而闻名，它最终通过引起皮肤细纹或皱纹的出现以及皮肤美白效果，恢复皮肤弹性，以及消除由紫外线产生的有害氧，来强化皮肤表层。
[0005]抗坏血酸很容易被氧化降解，尤其是在水溶液中。抗坏血酸的氧化导致形成脱氢抗坏血酸，据推测脱氢抗坏血酸会降解为2,3
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二酮古洛糖酸。这些反应产物的抗氧化性明显降低，并且特征为黄色至棕色。因此，许多含有维生素C的产品，例如外用化妆品乳霜，特征为黄色至黄/棕色，这确实表明维生素C至少部分被氧化和/或降解，因而提供了次优的抗氧化性能。
[0006]抗坏血酸通过氧化或其他机制的降解由一些物理和化学因素(例如温度升高、(紫外)光、湿度、pH值和(溶解)氧的存在)引起和影响。由于存在多种降解因素，配制稳定的抗坏血酸制剂并不容易。一些已知的稳定或保存方法关注抗坏血酸的脱水或化学改性。然而，干燥形式的抗坏血酸仅适用于同样干燥的制剂，例如片剂和粉剂。许多意在避免在潮湿环境中降解的化学修饰形式的抗坏血酸具有非自然的化学结构，其生物活性较低，因此提供
的保健作用减少。
[0007]为了克服这些限制并找到包含抗坏血酸的更稳定的组合物，已经进行了许多替代性的尝试，例如通过将适当的衍生物溶解在油环境中。为此，水溶性维生素(例如B族维生素和抗坏血酸)通常以悬浮液的形式出现在食用油中，并被封装在软明胶胶囊或硬壳胶囊中。一般使用大豆油等油类。这种疏水环境可以通过减少抗坏血酸所暴露的水和氧气的量，有效地最小化尤其是维生素C的氧化。
[0008]维生素可以作为活性成分单独使用，或与生物类黄酮、芦丁等草药材料结合使用，或与其他维生素结合使用。例如，抗坏血酸可与其他维生素(例如B族维生素、β
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胡萝卜素、维生素D和维生素E)或与矿物质(例如微量元素铁、钙、镁和锌)结合使用。含有抗坏血酸等维生素的软明胶胶囊可用于一些治疗和补充药物的目的，例如作为抗氧化疗法的组分与β
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胡萝卜素和维生素E一起使用。
[0009]然而，抗坏血酸和其他水溶性维生素，例如B族维生素，在明胶壳中具有一定的溶解度，如果不是完全不溶，则可以从核材料迁移到壳中。随着时间的推移，水溶性维生素可能进入或甚至穿过壳，并可能氧化或反应。为了对抗这种机制，国际专利申请WO 99/24021公开了一种对封装的维生素组合物进行固定的方法，其中，水溶性维生素颗粒涂覆有基本上不溶于油性核材料和胶囊壳的材料。涂覆的水溶性维生素颗粒的尺寸适于以油性悬浮液(提供胶囊的核)的形式进行封装。
[0010]尽管可溶于油或脂肪，但这些抗坏血酸衍生物和其他活性化合物在脂质环境中的溶解度通常比它们在水中的溶解度差。此外，抗坏血酸的脂溶性衍生物似乎有实际的局限性，例如因为它们分解快、在水性制剂中的溶解性差以及生物功能和生物活性差。WO 99/24021所认为的活性化合物的涂层颗粒不仅固定活性化合物，而且还使活性化合物失活。需要去除涂层以重新活化活性化合物，例如通过在用户的胃肠道中进行化学反应。
[0011]因此，本专利技术的目的之一是提供一种改进的保存反应性活性化合物(特别是水溶性活性化合物)的方法，以及含有这种化合物的胶囊和制剂，同时将该活性化合物保持在活性状态。

技术实现思路

[0012]为了达到上述目的，根据本专利技术开头段落中所述方法，其特征在于，所述活性化合物被引入第一液体中，含有所述活性化合物的所述第一液体被引入与所述第一液体基本不混溶的第二液体中，形成含有所述第一液体和所述第二液体的乳液，所述乳液被固体壳层封装，所述第一液体和所述壳层都是亲水的，所述第二液体是疏水的。
[0013]根据本专利技术开头段落中所述的类型的胶囊，其特征在于，所述液体包含第一液体和第二液体的乳液，所述第一液体和第二液体基本上彼此不混溶，所述第一液体包含所述活性化合物，包含所述乳液的所述核被固体壳层包围，所述第一液体是亲水的，所述第二液体是疏水的，所述壳层是亲水的。根据本专利技术，开头段落中所述类型的制剂，其特征在于，所述流体材料包含多个胶囊，所述胶囊含有乳液，所述乳液包含亲水的第一液体和疏水的第二液体，所述第一液体和所述第二液体彼此不混溶，所述乳液在所述第一液体中包含所述活性化合物，所述乳液被限制在亲水的固体壳层内。所述流体尤其是化妆品基质，例如乳霜、润肤露、凝胶、精华液、洁面乳、肥皂、洗发水、油或粘土，所述流体在根据本专利技术的一个
以上胶囊内包含化妆品活性化合物、药品活性化合物、营养品活性化合物或感官活性化合物。
[0014]因此，活性化合物可以容易地溶解或以其他方式被引入(例如悬浮或分散)到第一液体中，然后与第二液体发生乳化，随后第二液体将作为所述第一液体(包含活性化合物)的小的、分散的、特别是胶体的液滴与周围的壳之间的屏障。事实证明，这种保护性环境可以保护所述活性化合物不被降解，并阻碍所述活性化合物向壳层迁移和跨越壳层。因此，可以避免或至少阻碍活性化合物穿过壳层泄漏到未受保护或保护程度较低(氧化)的环境中，否则会导致过早降解。
[0015]根据本专利技术的方法本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.保存反应性活性化合物的方法，所述活性化合物被引入液体中，含有所述活性化合物的所述液体被周围的壳层封装，其特征在于，所述活性化合物被引入第一液体中，含有所述活性化合物的所述第一液体被引入与所述第一液体基本不混溶的第二液体中，形成含有所述第一液体和所述第二液体的乳液，所述乳液被固体壳层封装，所述第一液体和所述壳层都是亲水的，所述第二液体是疏水的。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一液体包含水或无水的亲水溶剂，特别是甘油、丙三醇或聚(乙二醇)。3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述第二液体包含有机(植物或动物)油、蜡和脂肪中的至少一种。4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述第二液体包含微米颗粒形式的脂肪或蜡，优选脂肪或蜡的尺寸小于1mm。5.根据权利要求3或4所述的方法，其特征在于，所述第二液体包含脂肪或蜡，所述脂肪或蜡在液体状态下加工以在所述第二液体中在低于40℃、特别是室温至人体温度下凝固。6.根据权利要求3、4或5所述的方法，其特征在于，所述第二液体包含固体蜡或脂肪，所述固体蜡或脂肪以固体微米颗粒的形式加入并进行热处理，以在存在于所述第二液体中时至少部分地熔化所述蜡或脂肪微米颗粒。7.根据权利要求3、4或6所述的方法，其特征在于，所述脂肪或蜡的熔点低于90℃。8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述脂肪或蜡选自褐煤蜡、巴西棕榈蜡、乙二醇褐煤酸酯、石蜡、小烛树蜡、蜂蜡、微晶蜡和地蜡。9.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述第二液体包含选自精油、醚油、浸泡油、甘油三酯及它们的混合物或衍生物的油，特别是包含葵花油。10.根据前述权利要求中的一项以上所述的方法，其特征在于，所述活性化合物溶解在所述第一液体中，所述第一液体优选包含过饱和状态的所述活性化合物。11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一液体是所述活性化合物的亲水溶液或悬浮液，特别是水溶液，而所述第二液体是疏水的。12.根据前述权利要求中的一项以上所述的方法，其特征在于，所述壳层包含聚合物网络，特别是两种以上交联聚合物的互穿网络。13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述聚合物网络包含亲水聚合物网络，特别是包含一种以上选自如下的聚电解质或多糖：琼脂、海藻酸盐、壳聚糖、葡聚糖、聚(乙二醇)、胶原蛋白、明胶、透明质酸、卡拉胶、丝素蛋白、纤连蛋白、聚L
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赖氨酸(PLL)、纤维素、石墨烯、聚乙烯亚胺(PEI)、聚(酰胺胺)(PAA)、葡聚糖硫酸酯、蚕丝、蚕丝丝素蛋白、果胶、K
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卡拉胶、Iota
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卡拉胶、结冷胶、瓜尔胶、黄蓍胶、黄原胶、金合欢胶、刺梧桐胶、明胶和羧甲基纤维素钠(S
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CMC)，所有这些都是包含重组蛋白和/或这些材料的衍生物的天然衍生材料和/或合成衍生材料。14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述聚合物网络包含交联的或互穿的海藻酸盐网络，特别是钙交联的海藻酸盐网络。15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，二价阳离子被添加到所述第一液体中，特别是通过提供镁离子和/或钙离子的电解质的方式，更特别是在所述第一液体中提供至少0.001M、优选至少0.01M、更特别是0.1M至1.0M、甚至更特别是0.1M至0.5M的钙离子浓度
的钙或镁盐溶液。16.根据前述权利要求中的一项以上所述的方法，其特征在于，所述乳液由吸附到所述两种液体之间的界面上的固体颗粒来稳定，特别是所述固体颗粒是用作皮克林稳定剂的微米颗粒或纳米颗粒。17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，所述固体颗粒是带电的颗粒，具有与所述固体颗粒相同极性的带静电的试剂被加入所述第一液体中，特别是所述固体颗粒带负电，并且所述试剂包含聚阴离子聚合物或带负电的糖胺聚糖，更特别是透明质酸、卡拉胶或金合欢胶。18.根据权利要求16或17所述的方法，其特征在于，所述固体颗粒包含微米颗粒和/或纳米颗粒，所述微米颗粒和/或纳米颗粒选自含有如下材料的颗粒：银、金、富勒烯、硅、铝、碳酸钙、锌、云母、钛、铜、铂、硅酸、锂、镁、铁、磁性纳米颗粒、纳米管、蛋白质、纤维素和粘土，特别是锂皂石粘土，包括这些材料的任何氧化形式，例如二氧化硅或硅石。19.根据权利要求16、17和18中的一项以上所述的方法，其特征在于，所述固体颗粒是疏水化的，特别是通过用氯硅烷或硅醇，特别是(烷基)氯硅烷、三甲基硅醇、二甲基二氯硅烷或聚(二甲基硅氧烷)，进行功能化或涂覆来疏水化。20.根据权利要求19所述的方法，其特征在于，所述固体颗粒包含气相法二氧化硅纳米颗粒，优选用二甲基二氯硅烷(Si(CH3)2Cl2)进行后处理。21.根据权利要求16或17所述的方法，其特征在于，所述固体颗粒包含微米颗粒和/或纳米颗粒，所述微米颗粒和/或纳米颗粒是生物相容的，特别是可生物降解的。22.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，所述固体颗粒包含可生物降解的化合物，或通过用可生物降解的化合物进行功能化或涂覆来疏水化，特别是用选自如下的化合物进行功能化或涂覆来疏水化：氨基酸、聚羟基硬脂酸、硬脂酰谷氨酸、天然橄榄酯、霍霍巴酯、肉豆蔻酸镁、氢化卵磷脂、卵磷脂、二氧化硅、异丙基三异硬脂酸钛酯、二甲基硅油和甲基硅油。23.根据权利要求22所述的方法，其特征在于，所述固体颗粒包含微米颗粒和/或纳米颗粒，所述微米颗粒和/或纳米颗粒是食品级稳定剂，例如含有海藻酸盐、淀粉、明胶、脂肪酸和/或它们的衍生物的颗粒。24.根据前述权利要求中的一项以上所述的方法，其特征在于，向所述第一液体中加入酸、碱和/或缓冲剂，将所述第一液体的pH值保持在预定水平，进一步帮助稳定所述活性化合物，特别是抗坏血酸、透明质酸和两性离子磺酸缓冲剂中的一种以上，更特别是4
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(2
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羟乙基)
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哌嗪乙磺酸(HEPES)、偏磷酸、柠檬酸、高氯酸、乙酸或正磷酸。25.根据权利要求24所述的方法，其特征在于，抗坏血酸以微粉化的抗坏血酸粉末的形式添加到所述第一液体中，所述抗坏血酸粉末的最大粒径低于150μm，特别是浓度超过25wt％。26.根据前述权利要求中的一项以上所述的方法，其特征在于，所述壳层包围的体积小于1mL，从而形成含有所述乳液的微米胶囊，所述乳液包含所述第一液体、所述第二液体和所述第一液体中的活性化合物。27.根据前述权利要求中的一项以上所述的方法，其特征在于，所述活性化合物包含至少一种选自药剂、芳香剂、化妆品试剂、调味剂和营养剂的活性化合物。
28.根据权利要求27所述的方法，其特征在于，所述活性化合物包含至少一种选自维生素、抗氧化剂、蛋白质和/或它们的衍生物的活性化合物。29.根据权利要求28所述的方法，其特征在于，所述乳液包含至少一种维生素，特别是选自如下的维生素：硫胺素、核黄素、烟酸、泛酸、吡哆醇、生物素、叶酸、氰钴胺、硫辛酸、抗坏血酸、卵磷脂、甘草酸、视黄醇、棕榈酸视黄酯、生育酚、醋酸生育酚酯、水杨酸、过氧化苯甲酰、壬二酸和/或它们的衍生物，更特别是抗坏血酸和/或其衍生物。30.根据权利要求28所述的方法，其特征在于，所述活性化合物包含至少一种抗氧化剂，特别是选自多酚、硫醇系成分、亚硫酸盐及它们的衍生物的抗氧化剂。31.胶囊，所述胶囊包含封装在壳层中的核，所述核包含含有活性化合物的液体，其特征在于，所述液体包含第一液体和第二液体的乳液，所述第一液体和第二液体基本上彼此不混溶，所述第一液体包含所述活性化合物，包含所述乳液的所述核被固体壳层包围，所述第一液体是亲水的，所述第二液体是疏水的，所述壳层是亲水的。32.根据权利要求31所述的胶囊，其特征在于，所述第一液体含有水或无水溶剂，特别是甘油、丙三醇或聚(乙二醇)。33.根据权利要求31或32所述的胶囊，其特征在于，所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：汤姆，
申请(专利权)人：IAM流体控股有限公司，
类型：发明
国别省市：