用于治疗阿尔茨海默氏病的N'-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-甲基-3-[2-(3-喹啉基)乙炔基]苯甲酰肼制造技术

本发明专利技术提供了一种用于预防或治疗阿尔茨海默氏病以及其症状的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的N

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗阿尔茨海默氏病的N
′‑
(2
‑
氯
‑6‑
甲基苯甲酰基)
‑4‑
甲基
‑3‑
[2
‑
(3
‑
喹啉基)乙炔基]苯甲酰肼


[0001]本专利技术提供了一种用于预防或治疗阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)以及其症状的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的N
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氯
‑6‑
甲基苯甲酰基)
‑4‑
甲基
‑3‑
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喹啉基)乙炔基]苯甲酰肼或其药学上可接受的盐，其中所述疾病以及其症状的预防和/或治疗是通过抑制淀粉样蛋白β(Aβ)斑块聚集、tau过度磷酸化、c
‑
Abl激酶或其组合实现的。还公开了治疗有效量的N
′‑
(2
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氯
‑6‑
甲基苯甲酰基)
‑4‑
甲基
‑3‑
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喹啉基)乙炔基]苯甲酰肼或其药学上可接受的盐用于抑制淀粉样蛋白β(Aβ)斑块聚集、tau过度磷酸化、c
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Abl激酶或其组合的用途。

技术介绍

[0002]阿尔茨海默氏病(AD)是主要存在于老龄化群体中的主要神经退行性疾病。AD是美国第六大致死原因，也是65岁及以上的美国人第五大致死原因。目前仅在美国就有530万人受到AD折磨。
[0003]AD的主要特征是脑中的广泛扩散的Aβ淀粉样蛋白斑块和神经元缠结。已知的是存在突触可塑性丧失，从而在斑块形成之前引起认知缺陷。还已知如星形胶质细胞增生、神经元丧失和血管改变等若干其它因素促成AD病理学。Aβ肽毒性以及其在脑中的累积部分地与对AD患者的许多临床研究的进展有关。发生在AD患者中的主要生物化学变化是Aβ聚集和异常处理，以及Tau的过度磷酸化。
[0004]斑块和被称为寡聚物的β淀粉样蛋白的较小累积可以通过干扰突触处的神经元
‑
神经元通信而促成神经元的损害和死亡(神经变性)。Tau缠结阻断营养物质和其它必需分子在神经元内的运输。尽管事件的完整顺序不清楚，但是，β
‑
淀粉样蛋白可以在tau异常之前开始累积，并且增加的β
‑
淀粉样蛋白积累与tau的随后增加相关。(参见《神经元(Neuron)》2018；98(4):861
‑
4；《JAMA神经性(JAMA Neurol)》2019；76(8):915
‑
24)。
[0005]因此，预防或逆转Aβ聚集和tau蛋白过度磷酸化的化合物有治疗AD的潜力。
[0006]USFDA已批准五种用于治疗阿尔茨海默氏病的药物，即利斯的明(rivastigmine)、加兰他敏(galantamine)、多奈哌齐(donepezil)、美金胺(memantine)以及美金胺与多奈哌齐的组合。除美金胺外，，这些药物通过增加脑中神经递质的量暂时改善认知症状。美金胺阻断脑中某些受体的过度刺激，所述过度刺激可能损害神经细胞。这些药物的有效性因人而异并且其持续时间有限。(参见《阿尔茨海默氏病和老年痴呆(Alzheimer's Dement.)》2020；16:391
‑
460)。
[0007]尽管进行了多年研究，但对AD患者仍没有明确的治疗选项。鉴于以上事实，本专利技术的专利技术人已认识到，应当存在可以预防或逆转Aβ聚集和tau蛋白过度磷酸化并且可以为AD患者提供治疗选项的药理学治疗(药物)。
[0008]WO2012/098416(“416公开”)公开了具有结构式的酪氨酸激酶抑制剂(例如，Abl抑制剂)：
[0009][0010]或其药学上可接受的盐，其中：
[0011]环P和环Q独立地选自具有6个至14个碳原子的芳环或含有各自独立地选自O、S和N的一个至四个杂原子的5元至14元杂芳环，任选地被一个或多个相同或不同的基团R3取代，条件是当环Q为吡啶基时，则P为杂芳基；R1和R2独立地选自由以下组成的组：氢、
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C1‑8‑
烷基、
‑
C2‑
10
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烯基、
‑
C2‑
12
‑
炔基、
‑
C3‑
12
‑
环烷基、
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C4‑
12
‑
环烷基烷基、
‑
C3‑
12
‑
环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中所述芳环含有6个至14个碳原子，，并且所述杂芳环含有各自独立地选自O、S和N的一个至四个杂原子的5元至14元环体系并且任选地被一个或多个相同或不同的基团R3取代；
[0012]X和Y独立地选自由C＝0、C＝S和S02组成的组；
[0013]R3选自由以下组成的组：卤素、
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OH、
‑
CN、
‑
N02、
‑
N3、
‑
C1‑8‑
烷基、
‑
C3‑
12
‑
环烷基、
‑
(C1‑8‑
烷基)
‑
C3‑
12
‑
环烷基、含有3个至12个环原子的具有各自独立地选自O、S和N的一个或两个杂原子的
‑
杂环烷基、含有3个至12个环原子的具有各自独立地选自O、S和N的一个或两个杂原子的
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(C1‑8‑
烷基)
‑
杂环烷基、
‑0‑
C1‑8‑
烷基、
‑0‑
C3‑
12
‑
环烷基、
‑
O
‑
芳基、
‑
O
‑
杂芳基、
‑
C1‑8烷基
‑0‑
C1‑8烷基、
‑0‑
C1‑8烷基
‑0‑
C1‑8烷基、
‑0‑
C1‑8烷基
‑
NH(C1‑8烷基)、
‑0‑
C
1_8
烷基
‑
N(C
1_8
烷基)2、
‑0‑
C
1_8
烷基
‑
(杂芳基)、
‑
C(0)
‑
C
1_8
烷基、
‑
COOH、
‑
C(0)NH2、
‑
C(0)NH
‑
C1‑8烷基、
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C(0)N(C1‑8烷基)2、
‑
C(0)0<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于预防或治疗阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)以及其症状的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的N
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氯
‑6‑
甲基苯甲酰基)
‑4‑
甲基
‑3‑
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喹啉基)乙炔基]苯甲酰肼或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的方法，其中N
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氯
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甲基苯甲酰基)
‑4‑
甲基
‑3‑
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喹啉基)乙炔基]苯甲酰肼或其药学上可接受的盐调节tau过度磷酸化的水平。3.根据权利要求1所述的方法，其中N
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(2
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氯
‑6‑
甲基苯甲酰基)
‑4‑
甲基
‑3‑
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(3
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喹啉基)乙炔基]苯甲酰肼或其药学上可接受的盐通过抑制c
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Abl
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激酶调节tau过度磷酸化的水平。4.根据权利要求1所述的方法，其中N
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(2
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氯
‑6‑
甲基苯甲酰基)
‑4‑
甲基
‑3‑
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(3
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喹啉基)乙炔基]苯甲酰肼或其药学上可接受的盐预防或逆转Aβ聚集(减少Aβ斑块的扩散)。5.根据权利要求1所述的方法，其中N
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(2
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氯
‑6‑
甲基苯甲酰基)
‑4‑
甲基
‑3‑
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(3
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喹啉基)乙炔基]苯甲酰肼或其药学上可接受的盐通过抑制c
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Abl
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激酶预防或逆转Aβ聚集(减少Aβ斑块的扩散)。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中N
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(2
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氯
‑6‑
甲基苯甲酰基)
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甲基
‑3‑
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喹啉基)乙炔基]苯甲酰肼或其药学上可接受的盐以范围为约1.0mg/kg至约10.0mg/kg的剂量施用。7.一种用于抑制tau过度磷酸化的方法，所述方法包括向受试者施用足以抑制tau过度磷酸化的量的化合物，其中所述化合物调节ATP依赖性酶，其中所述化合物为N
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氯
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甲基苯甲酰基)
‑4‑
甲基
‑3‑
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喹啉基)乙炔基]苯甲酰肼或其药学上可接受的盐。8.一种用于抑制、预防或逆转Aβ聚集的方法，所述方法包括向施用足以减小Aβ斑块的量的化合物，其中所述化合物调节ATP依赖性酶，其中所述化合物为N
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氯
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甲基苯甲酰基)
‑4‑
甲基
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喹啉基)乙炔基]苯甲酰肼或其药学上可接受的盐。9.根据权利要求7和8所述的方法，其中所述ATP依赖性酶为激酶。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述激酶为酪氨酸激酶。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述酪氨酸激酶为c
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Abl激酶。12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中N
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氯
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甲基苯甲酰基)
‑4‑
甲基
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(3
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喹啉基)乙炔基]苯甲酰肼或其药学上可接受的盐进一步与另外的治疗剂组合施用。13.根据权利要求12所述的方法，其中根据的所述另外的治疗剂选自美金胺(memantin...

【专利技术属性】
技术研发人员：N，
申请(专利权)人：太阳医药高级研究有限公司，
类型：发明
国别省市：