膦酰胺核苷酸类似物的前药及其药物用途制造技术

本发明专利技术公开了可用于治疗病毒感染诸如人免疫缺陷病毒(HIV)和/或乙型肝炎病毒(HBV)感染的化合物、组合物和方法。具体地，公开了膦酰胺核苷酸类似物的前药及其制备方法和作为治疗剂或预防剂的用途。疗剂或预防剂的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】膦酰胺核苷酸类似物的前药及其药物用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请根据美国35U.S.C.
§
119(e)要求2020年8月7日提交的美国临时申请号63/062,899的权益，该临时申请据此全文以引用方式并入本文以用于所有目的。


[0003]公开了可用于治疗病毒感染诸如人免疫缺陷病毒(HIV)感染的化合物、组合物和方法。

技术介绍

[0004]人类免疫缺陷病毒感染及相关疾病是世界范围内的一个主要公共健康问题。人类免疫缺陷病毒编码病毒复制所需的三种酶：逆转录酶、蛋白酶和整合酶。靶向逆转录酶的药物被广泛使用并且已经显示出有效性，特别是当与例如蛋白酶抑制剂和整合酶抑制剂组合使用时。目前尚无治愈HIV的方法，因此，受HIV影响的患者可能需要终生治疗。需要改进对HIV和其他病毒感染的治疗。

技术实现思路

[0005]本公开涉及核苷酸类似物逆转录酶抑制剂替诺福韦及其药学上可接受的盐的新型前药。在一些实施方案中，这些化合物可用于治疗HIV感染、抑制HIV逆转录酶的活性和/或减少HIV复制本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)化合物：或其药学上可接受的盐，其中R1和R2独立地选自C1‑
12
烷基、芳基
‑
C1‑4亚烷基、C3‑7环烷基、C3‑7环烷基
‑
C1‑4亚烷基、芳基
‑
C3‑7亚环烷基、C7‑
12
螺环烷基、C7‑
12
螺环烷基
‑
C1‑4亚烷基、桥接C5‑
10
双环烷基、桥接C5‑
10
双环烷基
‑
C1‑4亚烷基、稠合C5‑
10
双环烷基、C
10
‑
16
二螺环烷基、C
10
‑
16
二螺环烷基
‑
C1‑4亚烷基、桥接C9‑
12
三环烷基、桥接C9‑
12
三环烷基
‑
C1‑4亚烷基、C3‑7环烷基
‑
C3‑7亚环烷基和具有1至3个选自N、O和S的杂原子的5元至7元单环杂环基，其中每个C1‑
12
烷基、芳基
‑
C1‑4亚烷基、C3‑7环烷基、C3‑7环烷基
‑
C1‑4亚烷基、芳基
‑
C3‑7亚环烷基、C7‑
12
螺环烷基和C7‑
12
螺环烷基
‑
C1‑4亚烷基任选地被一至三个R
a
取代；R3、R4、R5和R6独立地选自C1‑4烷基、C3‑6环烷基和芳基
‑
C1‑4亚烷基，其中每个C1‑4烷基、C3‑6环烷基和芳基
‑
C1‑4亚烷基任选地被一至三个R
b
取代；或者任选地：R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成任选地被一至三个R
b
取代的3元至6元饱和或部分不饱和碳环；并且R5和R6独立地选自C1‑4烷基、C3‑6环烷基和芳基
‑
C1‑4亚烷基，其中每个C1‑4烷基、C3‑6环烷基和芳基
‑
C1‑4亚烷基任选地被一至三个R
b
取代；或者R3和R4独立地选自C1‑4烷基、C3‑6环烷基和芳基
‑
C1‑4亚烷基，其中每个C1‑4烷基、C3‑6环烷基和芳基
‑
C1‑4亚烷基任选地被一至三个R
b
取代；并且R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成任选地被一至三个R
b
取代的3元至6元饱和或部分不饱和碳环；或者R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成任选地被一至三个R
b
取代的3元至6元饱和或部分不饱和碳环；并且R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成任选地被一至三个R
b
取代的3元至6元饱和或部分不饱和碳环；B是R7是氢或R8；R8是
‑
L1‑
(L2)
m
‑
(L3)
n
‑
R
8a
；L1选自键、
‑
C(O)
‑
和
‑
C(O)O
‑
；L2是C1‑6亚烷基；L3是
‑
C(O)O
‑
或R
8a
选自C1‑
12
烷基、芳基、
‑
C(O)
‑
芳基、
‑
C(O)
‑
C1‑4烷基、
‑
S
‑
C(O)
‑
C1‑4烷基、
其中芳基和
‑
C(O)
‑
芳基任选地被一个或两个R
c
取代；每个R
a
独立地选自C1‑4烷基、卤代、C1‑4卤代烷基和
‑
O
‑
C1‑4烷基；每个R
b
独立地是C1‑4烷基；每个R
c
独立地是C1‑4烷基或
‑
OC(O)
‑
C1‑4烷基；m和n独立地是0或1；并且p是0、1或2。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2独立地选自C1‑8烷基、芳基
‑
C1‑4亚烷基、C3‑7环烷基、C3‑7环烷基
‑
C1‑4亚烷基、芳基
‑
C3‑7亚环烷基、C7‑
12
螺环烷基、C7‑
12
螺环烷基
‑
C1‑4亚烷基、桥接C5‑
10
双环烷基、桥接C5‑
10
双环烷基
‑
C1‑4亚烷基、稠合C5‑
10
双环烷基、C
10
‑
16
二螺环烷基、C
10
‑
16
二螺环烷基
‑
C1‑4亚烷基、桥接C9‑
12
三环烷基、桥接C9‑
12
三环烷基
‑
C1‑4亚烷基、C3‑7环烷基
‑
C3‑7亚环烷基和具有1至3个选自N、O和S的杂原子的5元至7元单环杂环基，其中每个C1‑8烷基、芳基
‑
C1‑4亚烷基、C3‑7环烷基、C3‑7环烷基
‑
C1‑4亚烷基、芳基
‑
C3‑7亚环烷基、C7‑
12
螺环烷基和C7‑
12
螺环烷基
‑
C1‑4亚烷基任选地被一至三个R
a
取代。3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2独立地选自C1‑8烷基、芳基
‑
C1‑4亚烷基、C3‑7环烷基、C3‑7环烷基
‑
C1‑4亚烷基、芳基
‑
C3‑7亚环烷基、C7‑
12
螺环烷基、C7‑
12
螺环烷基
‑
C1‑4亚烷基、桥接C5‑
10
双环烷基
‑
C1‑4亚烷基、稠合C5‑
10
双环烷基、C
10
‑
16
二螺环烷基
‑
C1‑4亚烷基、桥接C9‑
12
三环烷基
‑
C1‑4亚烷基、C3‑7环烷基
‑
C3‑7亚环烷基和具有1至3个选自N、O和S的杂原子的5元至7元单环杂环基，其中每个C1‑8烷基、芳基
‑
C1‑4亚烷基、C3‑7环烷基、C3‑7环烷基
‑
C1‑4亚烷基、芳基
‑
C3‑7亚环烷基、C7‑
12
螺环烷基和C7‑
12
螺环烷基
‑
C1‑4亚烷基任选地被一至三个R
a
取代。4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2独立地选自C1‑8烷基、C3‑7环烷基、C3‑7环烷基
‑
C1‑4亚烷基、C7‑
12
螺环烷基、C7‑
12
螺环烷基
‑
C1‑4亚烷基和桥接C5‑
10
双环烷基
‑
C1‑4亚烷基，其中每个C1‑8烷基、C3‑7环烷基、C3‑7环烷基
‑
C1‑4亚烷基、C7‑
12
螺环烷基和C7‑
12
螺环烷基
‑
C1‑4亚烷基任选地被一至三个R
a
取代。5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2独立地选自C5‑8烷基、C5‑7环烷基、C5‑7环烷基
‑
C1‑4亚烷基、C7‑9螺环烷基、C7‑9螺环烷基
‑
C1‑4亚烷基和桥接C5‑7双环烷基
‑
C1‑4亚烷基，其中每个C5‑8烷基、C5‑7环烷基、C5‑7环烷基
‑
C1‑4亚烷基、C7‑9螺环烷基、C7‑9螺环烷基
‑
C1‑4亚烷基和桥接C5‑7双环烷基
‑
C1‑4亚烷基任选地被一至三个R
a
取代。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2不同。7.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2相同。8.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2相同并且选自C1‑8烷基、芳基
‑
C1‑4亚烷基、C3‑7环烷基、C3‑7环烷基
‑
C1‑4亚烷基、芳基
‑
C3‑7亚环烷基、C7‑
12
螺环烷基、C7‑
12
螺环烷基
‑
C1‑4亚烷基、桥接C5‑
10
双环烷基
‑
C1‑4亚烷基、稠合C5‑
10
双环烷基、C
10
‑
16
二螺环烷基
‑
C1‑4亚烷基、桥接C9‑
12
三环烷基
‑
C1‑4亚烷基、C3‑7环烷基
‑
C3‑7亚环烷基和具有1至3个选自N、O和S的杂原子的5元至7元单
环杂环基，其中每个C1‑8烷基、C3‑7环烷基、C3‑7环烷基
‑
C1‑4亚烷基、C7‑
12
螺环烷基和C7‑
12
螺环烷基
‑
C1‑4亚烷基任选地被一至三个R
a
取代。9.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2相同并且选自C1‑8烷基、C3‑7环烷基、C3‑7环烷基
‑
C1‑4亚烷基、C7‑
12
螺环烷基、C7‑
12
螺环烷基
‑
C1‑4亚烷基和桥接C5‑
10
双环烷基
‑
C1‑4亚烷基，其中每个C1‑8烷基、C3‑7环烷基、C3‑7环烷基
‑
C1‑4亚烷基、C7‑
12
螺环烷基和C7‑
12
螺环烷基
‑
C1‑4亚烷基任选地被一至三个R
a
取代。10.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2独立地选自地选自
11.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2相同并且选自并且选自
12.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3、R4、R5和R6各自独立地选自甲基、乙基、环丙基和苄基，其中每个甲基、乙基、环丙基和苄基任选地被一至三个R
b
取代。13.根据权利要求1
‑
12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3和R5相同。14.根据权利要求1
‑
13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3和R5均是甲基。15.根据权利要求1
‑
12中任一项所述的化合物，其中R4和R6相同。16.根据权利要求1
‑
12和15中任一项所述的化合物，其中R4和R6均是乙基或者均是苄基。17.根据权利要求1
‑
12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3和R4相同。18.根据权利要求1
‑
12和17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3和R4均是甲基。19.根据权利要求1
‑
12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5和R6相同。20.根据权利要求1
‑
12和19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5和R6均是甲基。21.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成环丙烷环或环丁烷环，其中所述环丙烷环或所述环丁烷环任选
地被一至三个R
b
取代；并且R5和R6独立地选自C1‑4烷基、C3‑6环烷基和芳基
‑
C1‑4亚烷基，其中每个C1‑4烷基、C3‑6环烷基和芳基
‑
C1‑4亚烷基任选地被一至三个R
b
取代。22.根据权利要求21所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5和R6独立地选自甲基、乙基、环丙基和苄基，其中每个甲基、乙基、环丙基和苄基任选地被一至三个R
b
取代。23.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3和R4独立地选自C1‑4烷基、C3‑6环烷基和芳基
‑
C1‑4亚烷基，其中每个C1‑4烷基、C3‑6环烷基和芳基
‑
C1‑4亚烷基任选地被一至三个R
b
取代；并且R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成环丙烷环或环丁烷环，其中所述环丙烷环或所述环丁烷环任选地被一至三个R
b
取代。24.根据权利要求23所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3和R4独立地选自甲基、乙基、环丙基和苄基，其中每个甲基、乙基、环丙基和苄基任选地被一至三个R
b
取代。25.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成环丙烷环或环丁烷环，其中所述环丙烷环或所述环丁烷环任选地被一至三个R
b
取代；并且R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成环丙烷环或环丁烷环，其中所述环丙烷环或所述环丁烷环任选地被一至三个R
b
取代。26.根据权利要求1
‑
25中任一项所述的化合物，其中每个R
b
独立地是甲基或乙基。27.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的化合物，其中R3、R4、R5和R6相同。28.根据权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3、R4、R5和R6各自是甲基或环丙基。29.根据权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3、R4、R5和R6各自是甲基。30.根据权利要求1
‑
29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式(II)：31.根据权利要求1
‑
29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式(III)：32.根据权利要求1
‑
31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7是R8。33.根据权利要求1
‑
32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8是
‑
L1‑
L2‑
L3‑
R
8a
。34.根据权利要求1
‑
32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8是
‑
L1‑
(L3)
n
‑
R
8a
。35.根据权利要求1
‑
32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8是
‑
L1‑
(L2)
m
‑
R
8a
。36.根据权利要求1
‑
32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8是
‑
L1‑
L3‑
R
8a
。37.根据权利要求1
‑
32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8是
‑
L1‑
L2‑
R
8a
。38.根据权利要求1
‑
32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8是
‑
L1‑
R
8a
。39.根据权利要求1
‑
32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8是R
8a
。40.根据权利要求1
‑
38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1是键。41.根据权利要求1
‑
38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1是
‑
C(O)
‑
。42.根据权利要求1
‑
38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1是
‑
C(O)O
‑
。43.根据权利要求1
‑
33、35和37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2选自
‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
CH2‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
CH2‑
CH2‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
C(CH3)2‑
、
‑
CH2‑
CH2‑
CH2‑
CH2‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
C(CH3)2‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
CH2‑
C(CH3)2‑
、
‑
CH2‑
C(CH3)2‑
CH2‑
CH2‑
和
‑
CH2‑
CH2‑
CH2‑
C(CH3)2‑
。44.根据权利要求1
‑
33、35和37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2选自
‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
CH2‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
C(CH3)2‑
、
‑
CH2‑
C(CH3)2‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
CH2‑
C(CH3)2‑
和
‑
CH2‑
C(CH3)2‑
CH2‑
CH2‑
。45.根据权利要求1
‑
34和36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L3是
‑
C(O)O
‑
。46.根据权利要求1
‑
34和36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L3是47.根据权利要求1
‑
39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
8a
选自C1‑
12
烷基、芳基、
‑
C(O)
‑
C1‑4烷基、
‑
S
‑
C(O)
‑
C1‑4烷基、其中芳基任选地被一个或两个R
c
取代。48.根据权利要求1
‑
32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8选自
49.根据权利要求1
‑
32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8选自选自
50.根据权利要求1
‑
31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7是氢。51.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式(IV)：52.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式(V)：具有式(V)：53.一种具有下式的化合物：
其药学上可接受的盐。54.一种具有下式的化合物：54.一种具有下式的化合物：或其药学上可接受的盐。55.一种药物组合物，包含治疗有效量的根据权利要求1
‑
54中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。56.根据权利要求55所述的药物组合物，还包含一种、两种、三种或四种附加治疗剂。57.根据权利要求56所述的药物组合物，其中所述一种或多种附加治疗剂是抗HIV剂。58.根据权利要求56或57所述的药物组合物，其中所述一种或多种附加治疗剂选自HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑
制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV衣壳抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、Nef抑制剂、潜伏期逆转剂、HIV bNAb、TLR7、TLR8和TLR9的激动剂、HIV疫苗、细胞因子、免疫检查点抑制剂、FLT3配体、募集T细胞和NK细胞的双特异性抗体、靶向HIV抗原的嵌合T细胞受体、药代动力学增强剂和用于治疗HIV的其他药物以及它们的组合。59.根据权利要求56
‑
58中任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种附加治疗剂选自度鲁特韦、卡博特韦、依斯拉韦、地瑞拉韦、比卡格韦、依斯沙韦林、利匹韦林和来那卡帕韦，以及它们的组合。60.根据权利要求56所述的药物组合物，其中所述一种或多种附加治疗剂是抗HBV剂。61.根据权利要求56或60所述的药物组合物，其中所述一种或多种附加治疗剂选自HBV组合药物、HBV疫苗、HBV聚合酶抑制剂、HBV衣壳调节剂、TLR7、TLR8和TLR9的激动剂、细胞因子、免疫检查点抑制剂、FLT3配体、干扰素α受体配体、干扰素α、干扰素λ、透明质酸酶抑制剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂、HBV X蛋白(HBx)抑制剂、亲环蛋白抑制剂、HBV病毒进入抑制剂、反义寡核苷酸、短干扰RNA(siRNA)和DNA指导的RNA干扰(ddRNAi)、内切核酸酶调节剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、HBV E抗原(HBeAg)抑制剂、共价闭合环状DNA(cccDNA)抑制剂、法尼醇X受体激动剂、HBV抗体、募集T细胞和NK细胞的双特异性抗体、靶向HBV抗原或肽的嵌合T细胞受体、CAR
‑
T细胞疗法、胸腺素激动剂、视黄酸诱导基因1刺激物、NOD2刺激物、磷脂酰肌醇3
‑
激酶(PI3K)抑制剂、吲哚胺
‑
2,3
‑
加双氧酶(IDO1)途径抑制剂、抗OX40、抗CD40、抗CD160、HBV基因编辑物、PAPD5/PAPD7抑制剂、ZCCHC14抑制剂、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、表观遗传调节剂、三级淋巴聚集物的诱导剂、IAP/XIAP的拮抗剂、核酸聚合物、脂质代谢或运输的调节剂、精氨酸酶抑制剂和用于治疗HBV的其他药物以及它们的组合。62.根据权利要求56、60和61中任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种附加治疗剂选自阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定、拉米夫定和来那卡帕韦，以及它们的组合。63.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：吉利德科学公司，
类型：发明
国别省市：