新颖的抗原结合结构域和包含这些抗原结合结构域的合成抗原受体制造技术

本公开涉及产生包含一个或多个新颖抗原结合结构域的合成抗原受体或SAR(例如，SIR、zSIR、cTCR、ab

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新颖的抗原结合结构域和包含这些抗原结合结构域的合成抗原受体
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请根据35 U.S.C.
§
119要求2020年3月16日提交的美国临时申请连续案第62/990,396号的优先权，该申请的公开内容通过引用并入本文。


[0003]本公开涉及产生包含一个或多个新颖抗原结合结构域的合成抗原受体或SAR(例如，SIR、zSIR、cTCR、ab
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TCR、AABD
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TCR、TFP、TAC等)和抗体(例如，双特异性抗体、DART等)的组合物和方法。所述SAR包含单链免疫受体(例如，第1代、第2代和第3代嵌合抗原受体、TFP、Tri
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TAC等)和多链免疫受体(例如SIR、zSIR、cTCR、ab
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TCR、AABD
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TCR、αβTFP、γdTFP、重组TCR等)。SAR能够利用抗原结合结构域的特性将免疫细胞特异性和反应性重新导向一个或多个选定的标靶。如本文所述，当在免疫细胞中表达时，SAR赋予以MHC依本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.至少一种编码至少一种合成抗原受体(SAR)多肽的重组多核苷酸，所述至少一种SAR多肽包含：a)第一模块，包含选自以下组成的群组的一个或多个自主抗原结合结构域(AABD)或其片段：i)单vH结构域(SVH)或其片段；ii)单vL结构域(SVL)或其片段；iii)vHH结构域或其片段；iv)单结构域抗体或其片段；v)TCR的单可变结构域(svd
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TCR)或其片段；vi)非免疫球蛋白抗原结合支架，选自DARPIN、亲和体、阿夫林(affilin)、粘附蛋白(adnectin)、亲和素(affitin)、o体(obody)、重复体(repebody)、菲诺莫(fynomer)、α体(alphabody)、高亲合多聚体(avimer)、atrimer、centyrin、pronecti、抗运载蛋白(anticalin)、库尼茨型结构域(kunitz domain)、犰狳重复蛋白(Armadillo repeat protein)和D结构域，或以上任一者的片段；vii)受体的配体结合结构域或其片段；viii)配体的受体结合结构域；ix)自身抗原或其片段；x)接头结合结构域或其片段；和xi)Fc结合结构域或其片段；b)第二模块，包含vL(V
L
)、vH(V
H
)、Va/Vα、Vb1(Vβ1)、Vb2(Vβ2)、Vg(Vγ)、Vd(Vδ)、scFv、scTCR、Ig连接子结构域或其组合；c)可选的第三模块，包含胞外结构域、连接肽或铰链结构域；d)第四模块，包含跨膜结构域；和e)可选的第五模块，包含一个或多个胞内信号传导结构域；其中所述第一、第二、可选的第三、第四和可选的第五模块通过一个或多个可选的连接子操作性地连接。2.如权利要求1所述的编码SAR多肽的重组多核苷酸，其中所述一个或多个AABD通过可选的连接子连接到以下各物的N
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末端或接近N
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末端：1)第一多肽链，其包含通过可选的连接子与第一T细胞受体恒定链片段可操作地连接的vH、Va、Vg或Ig连接子结构域片段，所述第一T细胞受体恒定链片段包含与第一TCR亚基的第一跨膜结构域可操作地连接的第一连接肽；和2)第二多肽链，其包含通过可选的连接子与第二T细胞受体恒定链片段可操作地连接的vL、Vb、Vd或Ig连接子结构域，所述第二T细胞受体恒定链片段包含与第二TCR亚基的第二跨膜结构域可操作地连接的第二连接肽；其中所述第一TCR恒定链片段与所述第二TCR恒定链片段形成T细胞受体模块(TCRM)，所述T细胞受体模块在T细胞中表达时能够募集至少一个TCR相关的信号传导模块。3.如权利要求2所述的编码至少一种SAR多肽的至少一种重组多核苷酸，其中所述第一抗原结合结构域的经编码vH、Va或Vg与所述第二抗原结合结构域的vL、Vb或Vd形成与靶抗原特异性结合的抗原结合模块。
4.如权利要求1或2所述的编码至少一种SAR多肽的至少一种重组多核苷酸，其中所述AABD、vL、vH、Va、Vb、Vg、Vd和/或Ig连接子结构域是全人源、人源化、嵌合或非人结构域。5.如权利要求1或2所述的编码至少一种SAR多肽的至少一种重组多核苷酸，其中所述经编码的Ig连接子结构域包含具有SEQ ID NO：11832
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11865的多肽或其片段或与具有SEQ ID NO：11832
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11865序列的多肽具有至少70％序列同源性的变体。6.如权利要求1或2所述的编码至少一种SAR多肽的至少一种重组多核苷酸，其中所述经编码的可选连接子结构域包含具有SEQ ID NO：11832
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11865、11714
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11730的多肽或其片段或与具有SEQ ID NO：11832
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11865、11714
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11730序列的多肽具有至少70％序列同源性的变体，或长度在25至500个氨基酸之间的结构域。7.如权利要求1所述的编码至少一种SAR多肽的至少一种重组多核苷酸，其包含能够被募集到T细胞受体模块(TCRM)的多肽的部分或全部胞外、跨膜和胞内结构域。8.如权利要求1所述的编码至少一种SAR多肽的至少一种重组多核苷酸，其包含选自CD3δ、CD3ε、CD3γ和CD3ζ的多肽或其与具有SEQ ID NO：11903至11906中任一序列的多肽具有至少70％序列同源性的片段的胞外、跨膜和胞内结构域。9.如权利要求2所述的编码至少一种SAR多肽的至少一种重组多核苷酸，其中所述经编码的T细胞受体恒定链片段包含与具有SEQ ID NO：11732
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11830中任一序列的多肽具有至少70％序列同源性的多肽或其片段。10.如权利要求2所述的编码至少一种SAR的至少一种重组多核苷酸，其中所述经编码的T细胞受体恒定链包含与具有SEQ ID NO：11867
‑
11875中任一序列的连接肽具有至少70％序列同源性的连接肽或其片段。11.如权利要求1或2所述的编码至少一种SAR多肽的至少一种重组多核苷酸，其包含与具有SEQ ID NO：11877
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11881或23332
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23334中任一序列的跨膜结构域具有至少70％序列同源性的跨膜结构域或其片段。12.如权利要求1所述的编码至少一种SAR多肽的至少一种重组多核苷酸，其中所述胞内结构域含有与具有SEQ ID NO：11883
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11886、11785或23335
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23337中任一序列的多肽具有至少70％序列同源性的胞质结构域或其片段。13.如权利要求1所述的编码至少一种SAR多肽的至少一种重组多核苷酸，其骨架为第一代CAR、第二代CAR、第三代CAR、单链SIR、一条半链SIR、双链SIR、zSIR、单链cTCR、一条半链cTCR、双链cTCR、Ab
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TCR、AABD
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TCR、TFPε、TFPγ、TFPδ、TFPαβ、TFPγδ、Tri
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TAC、单链TCR、双链TCR或非HLA依赖性TCR。14.如权利要求1或2所述的编码至少一种SAR多肽的至少一种重组多核苷酸，其中所述SAR可结合至：i)至少一个抗原；和/或ii)一个或一个以上抗原的至少一个表位。15.如权利要求1所述的编码至少一种SAR多肽的至少一种重组多核苷酸，其中所述经编码的两个或两个以上AABD可结合至：i)至少一个抗原；和/或ii)一个或一个以上抗原的至少一个表位。16.如权利要求1或2所述的编码至少一种SAR多肽的至少一种重组多核苷酸，其中所述
经编码的一个或一个以上抗原结合结构域结合至选自以下的至少一个抗原：CD5；CD19；CD123；CD22；CD30；CD171；CS1(也称为CD2子集1、CRACC、SLAMF7、CD319和19A24)；C型凝集素样分子
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1(CLL
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1或CLECL1)；CD33；表皮生长因子受体变体III(EGFRviii)；神经节苷脂G2(GD2)；神经节苷脂GD3(aNeu5Ac(2
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8)aNeu5Ac(2
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3)bDGalp(1
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4)bDGlcp(1
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1)Cer)；TNF受体家族成员B细胞成熟(BCMA)；Tn抗原((Tn Ag)或(GalNAcα
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Ser/Thr))；前列腺特异性膜抗原(PSMA)；受体酪氨酸激酶样孤儿受体1(ROR1)；Fms样酪氨酸激酶3(FLT3)；肿瘤相关糖蛋白72(TAG72)；CD38；CD44v6；在急性白血病或淋巴瘤上表达但未在造血祖细胞上表达的糖基化CD43表位、在非造血癌上表达的糖基化CD43表位、癌胚抗原(CEA)；上皮细胞粘附分子(EPCAM)；B7H3(CD276)；KIT(CD117)；白细胞介素
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13受体亚基α
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2(IL
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13Ra2或CD213A2)；间皮素；白细胞介素11受体α(IL
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11Ra)；前列腺干细胞抗原(PSCA)；蛋白酶丝氨酸21(睾蛋白或PRSS21)；血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)；路易斯(Y)抗原；CD24；血小板源生长因子受体β(PDGFR
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β)；阶段特异性胚胎抗原
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4(SSEA
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4)；CD20；叶酸受体α(FRa或FR1)；叶酸受体β(FRb)；受体酪氨酸
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蛋白激酶ERBB2(Her2/neu)；粘蛋白1细胞表面相关分子(MUC1)；表皮生长因子受体(EGFR)；神经细胞粘附分子(NCAM)；前列腺酶；前列腺酸性磷酸酶(PAP)；延伸因子2突变体(ELF2M)；艾弗林(Ephrin)B2；成纤维细胞活化蛋白α(FAP)；胰岛素样生长因子1受体(IGF
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I受体)；碳酸酐酶IX(CAlX)；蛋白酶体(前体，巨蛋白因子)亚基，B型，9(LMP2)；糖蛋白100(gp100)；由断裂点簇集区组成的致癌基因融合蛋白(BCR)；阿贝尔森小鼠白血病病毒癌基因同源物1(Abelson murine leukemia viral oncogene homolog 1，Ab1)(bcr
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ab1)；酪氨酸酶；艾弗林A型受体2(EphA2)；唾液酸化的路易斯寡糖粘附分子(sLe)；神经节苷脂GM3(aNeu5Ac(2
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3)bDClalp(1
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4)bDGlcp(1
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1)Cer)；谷氨酰胺转胺酶5(TGS5)；高分子量黑色素瘤相关抗原(HMWMAA)；o
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乙酰基
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GD2神经节苷脂(OAcGD2)；肿瘤内皮标记物1(TEM1/CD248)；肿瘤内皮标记物7
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相关(TEM7R)；封闭蛋白6(CLD N6)；促甲状腺激素受体(TSHR)；G蛋白偶联受体C类第5组成员D(GPRC5D)；染色体X开放阅读框61(CXORF61)；CD97；CD179a；间变性淋巴瘤激酶(ALK)；多唾液酸；胎盘特异性1(PLAC1)；globoH糖神经酰胺的己糖部分(GloboH)；乳腺分化抗原(NY
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BR
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1)；尿溶蛋白2(UPK2)；甲型肝炎病毒细胞受体1(HAVCR1)；肾上腺素受体β3(ADRB3)；泛连接蛋白3(PANX3)；G蛋白偶联受体20(GPR20)；淋巴细胞抗原6复合物基因座K9(LY6K)；嗅觉受体51E2(ORS1E2)；TCRγ交替阅读框蛋白(TARP)；威尔姆斯肿瘤蛋白(Wilms tumor protein，WT1)；癌/睾丸抗原1(NY
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ESO
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1)；癌/睾丸抗原2(LAGE
‑
1a)；黑素瘤相关抗原1(MAGE
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A1)；位于染色体12p上的ETS易位
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变体基因6(ETV6
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AML)；精子蛋白17(SPA17)；X抗原家族成员1A(XAGE1)；血管生成素
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结合细胞表面受体2(Tie 2)；黑素瘤癌睾丸抗原
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1(MAD
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CT
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1)；黑素瘤癌睾丸抗原
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2(MAD
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CT
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2)；Fos相关抗原1；肿瘤蛋白p53(p53)；p53突变体；前列腺特异性蛋白(prostein)；存活蛋白(survivin)；端粒酶；前列腺癌肿瘤抗原
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1(PCT A
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1或半乳凝素8)，由T细胞1识别的黑素瘤抗原(MelanA或MARTI)；大鼠肉瘤(Ras)突变体；人端粒酶逆转录酶(hTERT)；肉瘤易位断裂点；细胞凋亡的黑素瘤抑制物(ML
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IAP)；ERG(跨膜蛋白酶，丝氨酸2(TMPRSS2)ETS融合基因)；N
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乙酰基葡糖胺基
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转移酶V(NA17)；配对盒蛋白Pax
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3(PAX3)；雄激素受体；细胞周期蛋白B1；v
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myc鸟骨髓细胞瘤病病毒致癌基因成神经细胞瘤源同源物(MYCN)；Ras同源物家族成员C(RhoC)；酪氨酸酶相关蛋白2(TRP
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2)；细胞色素P450 lB 1(CYPlB 1)；CCCTC
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结合因子(锌指蛋白)样(BORIS或印记位点调节物兄弟)、由T细胞识别的鳞状细胞癌抗原3(SART3)；配对盒蛋白
Pax
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5(PAX5)；前顶体蛋白结合蛋白sp32(OY
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TES1)；淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶(LCK)；A激酶锚定蛋白4(AKAP
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4)；滑膜肉瘤X断裂点2(SSX2)；晚期糖化终产物的受体(RAGE
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1)；肾遍在蛋白1(RU1)；肾遍在蛋白2(RU2)；豆荚蛋白；人类乳头瘤病毒E6(HPV E6)；人类乳头瘤病毒E7(HPV E7)；肠羧基酯酶；突变的热休克蛋白70
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2(mut hsp70
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2)；CD79a；CD79b；CD72；白细胞相关免疫球蛋白样受体1(LAIR1)；IgA受体的Fc片段(FCAR或CD89)；白细胞免疫球蛋白样受体亚家族A成员2(LILRA2)；CD300分子样家族成员f(CD300LF)；C型凝集素结构域家族12成员A(CLEC12A)；骨髓基质细胞抗原2(BST2)；包含EGF样模块的粘蛋白样激素受体样2(EMR2)；淋巴细胞抗原75(LY75)；磷酯酰肌醇蛋白聚糖
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3(GPC3)；Fc受体样5(FCRL5)；免疫球蛋白λ样多肽1(IGLL1)；MPL；生物素；c
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MYC表位标签；CD34；LAMP1 TROP2；GFRα4；CDH17；CDH6；NYBR1；CDH19；CD200R；Slea(CA19.9；唾液酸化路易斯抗原)；岩藻糖基
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GM1；PTK7；gpNMB；CDH1
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CD324；DLL3；CD276/B7H3；IL11Ra；IL13Ra2；CD179b
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IGLl1；TCRγ
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δ；NKG2D；CD32(FCGR2A)；Tn ag；Tim1
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/HVCR1；CSF2RA(GM
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CSFR
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α)；TGFβR2；Lews Ag；TCR
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β1链；TCR
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β2链；TCR
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γ链；TCR
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δ链；FITC；黄体生成素受体(LHR)；促卵泡激素受体(FSHR)；促性腺激素受体(CGHR或GR)；CCR4；GD3；SLAMF6；SLAMF4；HIV1包膜糖蛋白；HTLV1
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Tax；CMV pp65；EBV
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EBNA3c；KSHV K8.1；KSHV
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gH；A型流感血球凝集素(HA)；GAD；PDL1；鸟苷酸环化酶C(GCC)；抗桥粒芯蛋白3(Dsg3)的自身抗体；抗桥粒芯蛋白1(Dsg1)的自身抗体；HLA；HLA
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A；HLA
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A2；HLA
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B；HLA
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C；HLA
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DP；HLA
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DM；HLA
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DOA；HLA
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DOB；HLA
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DQ；HLA
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DR；HLA
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G；IgE、CD99；Ras G12V；组织因子1(TF1)；AFP；GPRC5D；封闭蛋白18.2(CLD18A2或CLDN18A.2)；P
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糖蛋白；STEAP1；Liv1；粘连蛋白
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4；Cripto；gpA33；BST1/CD157；低电导率氯离子通道(LCCC)；TAJ/TROY；MPL(TPO
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R)；KIR3DL2；CD32b；CD229；Toso；GPC3；BAFF
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R；MR1；CMV
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pp65/MHC复合物；和NYESO
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1/MHC复合物。17.如权利要求1或2所述的编码至少一种SAR的至少一种重组多核苷酸，其中所述经编码的SAR多肽包含选自以下的一个或多个抗原结合结构域：(i)重链可变区(vH)，其包含如SEQ ID No：10978
‑
11214中任一项所示的序列，或与其具有至少70％一致性的序列，或在三个互补决定区(CDR)中与SEQ ID NO：10978
‑
11214和23148
‑
23161中任一个或多个所示的序列具有至少70％一致性的序列，或在SEQ ID NO：10978
‑
11214和23148
‑
23161中任一个或多个所示的序列的三个CDR中具有小于3个取代的序列，或与SEQ ID NO：10978
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11214和23148
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23161中任一个或多个所示的序列结合至相同靶抗原或靶抗原上的相同表位的序列，且其编码与其抗原结合的多肽；(ii)轻链可变区(vL)，其包含如SEQ ID No：10736
‑
10972中任一项所示的序列，或与SEQ ID NO：10736
‑
10972和23136
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23147中任一个或多个所示的序列具有至少70％一致性的序列，或在三个互补决定区(CDR)中与SEQ ID NO：10736
‑
10972和23136
‑
23147中任一个或多个所示的序列具有至少70％一致性的序列，或在SEQ ID NO：10736
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10972和23136
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23147中任一个或多个所示的序列的三个CDR中具有小于3个取代的序列，或与SEQ ID NO：10736
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10972和23136
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23147中任一个或多个所示的序列结合至相同靶抗原或靶抗原上的相同表位的序列，且其编码与其抗原结合的多肽；(iii)单链可变片段(scFv)，其包含如SEQ ID NO：11220
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11456中任一项所示的序列或与其具有至少70％一致性的序列，且其编码与其抗原结合的多肽；(iv)骆驼科VHH结构域，其包含如SEQ ID NO：11524
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11525、11530
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11531、11549
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11575、11576
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11592和23163
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23173中任一项所示的序列，或与SEQ ID NO：11520
‑
11592和23163
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23173中任一个或多个所示的序列具有至少70％一致性的序列，和/或在三个互补决定区(CDR)中与SEQ ID NO：11524
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11525、11530
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11531、11549
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11575、11576
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11592和23163
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23173中任一个或多个所示的序列具有至少70％一致性的序列，或在SEQ ID NO：11524
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11525、11530
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11531、11549
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11575、11576
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11592和23163
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23173中任一个或多个所示的序列的三个CDR中具有小于3个取代的序列，或与SEQ ID NO：11524
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11525、11530
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11531、11549
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11575、11576
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11592和23163
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23173中任一个或多个所示的序列结合至相同靶抗原或靶抗原上的相同表位的序列，且其编码与其抗原结合的多肽；(v)非免疫球蛋白支架，其由SEQ ID NO：11662
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11673中任一项所示的多核苷酸、或与SEQ ID NO：11662
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11673中任一个或多个所示的序列具有至少70％一致性的序列、或与SEQ ID NO：11662
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11673中任一个或多个所示的序列结合至相同靶抗原或靶抗原上的相同表位的序列来编码；(vi)受体的配体结合结构域，其包含如SEQ ID NO：11674
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11691中任一项所示的序列或与其具有至少70％一致性的序列，且其编码与其同源物结合的多肽；(vii)配体的受体结合结构域，其包含如SEQ ID NO：11692至11702、22391
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22392、22402
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22404中任一项所示的序列或与其具有至少70％一致性的序列，且其编码与其同源物结合的多肽；(viii)单个vH结构域，其包含如SEQ ID NO：SEQ ID NO：11519
‑
11523、11526
‑
11529、11532
‑
11548、11644
‑
11645和23174中任一项所示的序列，或与SEQ ID NO：11519
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11523、11526
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11529、11532
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11548、11644
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11645和23174中任一个或多个所示的序列具有至少70％一致性的序列，和/或在三个互补决定区(CDR)中与SEQ ID NO：11519
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11523、11526
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11529、11532
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11548、11644
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11645和23174中任一个或多个所示的序列具有至少70％一致性的序列，或在SEQ ID NO：11519
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11523、11526
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11529、11532
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11...

【专利技术属性】
技术研发人员：普里特，
申请(专利权)人：南加利福尼亚大学，
类型：发明
国别省市：