口感和稳定性改善的配方组成比例

本发明专利技术涉及活性化合物口服给药的药物组合物。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及活性化合物口服给药的药物组合物。 本专利技术打算使用的活性化合物是具通式I的2-〖4- (二苯基甲基) -l-哌溱基I-乙酸及其酰胺。 通式I<formula>formula see original document page 4</formula>其中，R!是-COOH基或-CONH2基，和Xi和X2各自表示氢原子、卣原子、直链或支链d-Q的烷氧基或 三氟甲基以及它们药学上可接受的盐、几何异构体、对映异构体、非 对映异构体及其混合物。
技术介绍
根据通式I的化合物是具口服活性和选择性的组胺Hr受体拮抗 剂。它们被描述于EP0058146中，所述内容在此引入作为参考。这些 化合物的实施例包括西替立,，以商标名Zyte^市售的它的二盐酸形式，(S)异构体，左旋西替立噪，以商标名Xyzaf市售的它的二盐酸 形式和二盐酸形式的乙氟利溱。这些活性化合物的口服制剂遇到了 一系列的问题是它们由通式I 的活性化合物的苦味引起的味道。这在吸嚼片和速溶制剂中特别明显。在现有技术中已有几种方法用于掩盖大多数活性物质的苦味。例如US5，244881教导，包埋于环糊精中可以掩盖活性物质丙咪溱 或它的衍生物三甲丙咪噪的苦味。这种包埋的复合物通过将丙咪唤或 三曱丙咪嗪和环糊精溶于少量的水或溶剂中，小心混合所获得的混合 物，蒸发所述混合物来制备。然而，掩盖味道不总是足以获得可口的药物组合物。良好的口感 通常需要进一步添加多元醇到组合物中。在此所使用的术语"多元醇，， 包括木糖醇、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖糊精、a环糊精、P环糊精、Y环糊精和多糖，但不仅限于此。甘露醇已经证 明为用于提高含有通式I的活性化合物制剂口感的特别适合的物质。 然而，这样的组合物有严重的缺陷。通式I的化合物在某些多元醇， 包括甘露醇的存在下，会产生不希望的反应产物，例如在EP0811374A1 所公开的。这种副反应在水的存在下和/或温度升高时增加。甘露醇和 其它多元醇的存在可能会产生通式I的化合物的稳定性问题。直到现在，为了避免不希望的反应产物，没有其它选择而只能避 免在组合物中使用这些多元醇，或在配制之前包衣通式I的化合物， 例如用纤维素或丙烯酸聚合物包衣。在第 一 种情况下，使用其它的赋形剂如微晶纤维素损害片剂的味 道，事实上，微晶纤维素不完全溶于水，因此会在口中有沙样感。在第二种情况下，为避免通式I的活性化合物和多元醇之间的反应所需的包衣厚度妨碍药物从剂型中的迅速释放。EP0811374A1教导，所有的剂型必须不含活性醇，包括多元醇。 因此，根据该启示，改善口感的多元醇不可以在所有口服组合物中使 用。EP0811374的实施例2，其陈述示例一个优选的实施方案，清楚 显示没有改善口感的多元醇，在该组合物中存在的唯一多元醇是聚乙5二醇， 一种高分子量多元醇(MW3350),其具有的功能不同于味道掩 盖剂。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服有多元醇存在时失去稳定性的缺点，在一定 程度上可口而且又避免在产品性能中的不良改变。通过本专利技术解决的问题是，改善含有通式I的活性化合物和改善 口感的多元醇的口服组合物的味道和口感，而同时避免任何稳定性下 降问题并且维持活性化合物最佳释放动力学。掩盖味道的多元醇一般是固体，并且具有少于3000的分子量。专利技术者已经发现，由通式I的活性化合物和多元醇相互作用造成 的稳定性损失与多元醇的分子量减少相关。表l.某些多元醇的分子量<table>table see original document page 6</column></row><table>一般来说，.低分子量的多元醇，如木糖醇、甘露醇、山梨醇、葡 萄糖或蔗糖(参见表1)是有活性的或很有活性的，会造成大量的不希望得到的反应产物。另一方面，高分子量的多元醇，如环糊精(参 见表l)活性很小。出人意外的是，分子量和活性的关系对乳糖是不适用的。乳糖具 有与蔗糖相同的分子量，但是，显示与通式I的活性化合物几乎没有 活性。很有活性的多元醇可能因此被定义为那些具有低于300分子量的 多元醇。有活性的多元醇具有的分子量是在300至950之间，乳糖除 外。专利技术人进一步发现，如果这些多元醇和活性化合物的摩尔比不超 过10，甚至有活性和很有活性的多元醇与通式I的活性化合物均不会 造成不希望产生的反应产物达到不可忍受的数量。如果有活性或很有 活性的多元醇与通式I的活性化合物的摩尔比不高于5，不希望的副 反应产物的百分比甚至进一步减少。基于这些发现，根据本专利技术，技术问题已经得到解决，通过提供 一种由两种配方制备的组合物，其中在第一种配方中，含有通式I的 活性化合物与至多仅达临界水平的有活性或很有活性的多元醇，其中 在第二种配方中，含有需要达到一种愉快味道的多元醇，但是没有药 物化合物。由此，不希望的反应产物的形成被大大地消除，不愉快的 味道被有效的减少或掩盖。问题的解决很不同于EP0811374A1的教导。该文件教导，在即时 释放的西替立噪成分引入剂型时和之后，剂型中应当基本上不含活性 醇，因此，活性多元醇不得不排除在整个組合物之外。在EP0811374A1 公开的醇履行的功能完全不同于本专利技术，即或者作为溶剂(低分子量 醇如曱醇、乙醇、异丙醇和丙三醇)或者作为高分子量化合物(聚乙 二醇)以利于伪麻黄碱的释放。在加入西替立嗪之前，低分子量的醇 被除去以防止不希望的反应产物。根据本专利技术，活性多元醇可以以任意数量存在于第二层中。的确， 根据本专利技术在第二种配方中具有小于3000分子量的固体多元醇的存 在是改善口感的需要，其是可嚼或速溶的药物组合物所必需的。7EP0811374A1作为剂型没有涉及味道掩盖，因为它没有打算在口 中分散，而是将其整体吞咽。因此，本专利技术涉及一种口服药物组合物，其含有至少两种分离的 配方-第一种配方，其中含有一种活性成分，选自于具通式I的2-[4-(二苯基曱基)-l-哌唤基卜乙酸及其酰胺。 通式I其中，Ri是画COOH基或-CONH2基，Xj和X2各自表示氢原子、卣原子、直链或支链d-C4的烷氧基或三氟甲基和它们药学上可接受的盐、几何异构体、对映异构体、非对 映异构体及其混合物，其中多元醇和通式I的活性化合物之间的摩尔比超过10时，第一种配方中不含分子量小于300的多元醇；和-第二种配方，其中含有一种或多种分子量小于3000的固体多元醇并且不含任何药物。固体多元醇定义为一种多元醇，其在室温和大气压力下不是液体。 在优选的实施方案中，在多元醇和通式I的活性化合物之间的摩尔比超过10时，第一种配方不含分子量小于950的多元醇，乳糖除外。因为乳糖与通式I活性化合物没有明显的反应性，因此它可以以高比例存在。在本专利技术的另一优选实施方案中，在多元醇和通式I的活性化合 物之间的摩尔比超过5时，第一种配方不含分子量小于300的多元醇。在更优选的实施方案中，在多元醇和通式I的活性化合物之间的摩尔比超过5时，第一种配方不含分子量小于950的多元醇，乳糖除 外。在甚至更优选的实施方案中，第一种配方不含分子量小于300的 多元醇。在另一更优选的实施方案中，第一种配方不含分子量小于950的 多元醇，乳本文档来自技高网...

【技术保护点】
干糖浆药物组合物，其含有至少两种单独的配方：　－第一种配方，其含有一种活性化合物，选自于２－［４－（二苯基甲基）－１－哌嗪基］－乙酸及其具有通式Ⅰ的酰胺　通式Ⅰ　＊＊＊　其中，　Ｒ↓［１］是－ＣＯＯＨ基或－ＣＯ ＮＨ↓［２］基，和　Ｘ↓［１］和Ｘ↓［２］各自表示氢原子、卤原子、直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基或三氟甲基以及它们药学上可接受的盐、几何异构体、对映异构体、非对映异构体及其混合物，其在多元醇和通式Ⅰ的活性化合物之间的摩尔比高于 １０时，第一种配方不含分子量小于３００的多元醇；和　－第二种配方，其含有一种或多种分子量小于３０００的固体多元醇及不含任何药物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：D法纳拉，M贝尔韦尔，A吉绍，M德莱斯，
申请(专利权)人：UCB法奇姆股份有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]