包含在生理pH下可溶的螯合基团的多糖及其用途制造技术

本发明专利技术涉及下式I的具有100kDa

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含在生理pH下可溶的螯合基团的多糖及其用途


[0001]本公开属于带有螯合基团的化合物的领域。特别地，本专利技术涉及被螯合的或可以螯合一种或多种金属的多糖及其在各种技术中的用途，诸如用于内稳态的透析、MRI成像、近距离放射治疗或标记食品以防伪。

技术介绍

[0002]多糖是衍生自植物、真菌、动物或细菌生物质的聚合物。这些聚合物具有非常不同的生理化学性质并且可以形成用于广泛的生物应用。多糖的化学改性使得可以调节它们的性质，特别是它们在pH值接近中性的水性介质中的溶解度。它们使用高度特异性螯合剂的功能也能够应用于生物医学领域。实际上，在将这些实体接枝到多糖的结构上之后，聚合物可以用作解毒剂，用于净化生物体的致病金属，例如维持内稳态的环境。
[0003]维持生物体，即生物体的所有生物液体和流体的内部环境的内稳态对于所述生物体正确地起作用是必要的。在许多病理学病症中，已经证明了金属和/或肽或蛋白质的内稳态的全身性或局部失调。
[0004]关于金属，旨在降低金属离子浓度的螯合疗法已经在急性中毒的情况下使用了多年。因此，在人类中已经接受了一定数量的螯合剂，每一种螯合剂与一组特定的金属相关联(G.Crisponi et al.,Coordination Chemistry Reviews,2015)。
[0005]越来越多的科学研究带来了金属在许多神经疾病中可能具有的重要作用，特别是铁，但也包括铜、锌、锰、甚至铝和铅(E.J.McAllum et al.,J.Mol.Neurosci.,2016)。这特别是具有铁超负荷的神经变性的情况，其是一种罕见的与遗传异常相关的疾病，所述遗传异常与脑的某些区域中的铁积累相关，并且对于该疾病，在当前时间，仅存在姑息治疗(S.Wiethoff et al.,Handb.Clin.Neurol.,2017)。此外，许多研究已经表明铁具有随年龄在脑中积聚的趋势(J.Acosta
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Cabronero et al.,Journal of Neuroscience,2016)。威尔逊氏病也是一种遗传疾病，其在生物体中引起铜积聚并导致各种问题，特别是肝和/或神经问题(Annaet al.,Nature Rev.,2018)。
[0006]几种神经疾病(诸如阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿氏病)还伴随着特定区域中铁量的增加，导致细胞损伤和氧化应激(A.A.Belaidi et al.,Journal of Neurochemistry,2016)。例如，亨廷顿氏病是导致运动问题、认知衰退和精神病问题的神经变性疾病。在该病理学病症中，在脑中观察到许多氧化应激标记，其可与铁内稳态的失调相关(S.J.A.van den Bogaard et al.,International Review of Neurobiology,2013)。在脑的几个区域(壳核、尾状核和苍白球)中铁水平的增加因此已经通过几个MRI研究证实，包括Bartzorkis(G.Bartzorkis et al.,Archives of Neurology,1999)。
[0007]特别是在阿尔茨海默病中，已经证明某些金属离子，特别是来自金属如锌、铁或铜的离子与Aβ肽之间的相互作用可导致蛋白质聚集增加(Tougu et al.Metallomics,2010)。
[0008]因此，已接受在许多蛋白质病中，金属阳离子在某些蛋白质的异常构型的形成中起重要作用；特别地，一些促进聚集体、原纤维或其它固体沉积物的形成。因此，在蛋白质病
中，似乎局部的内稳态的双重失调，即某些金属的内稳态失调和蛋白质类型靶分子的内稳态失调，导致聚集和其他固体沉积物。
[0009]专利申请WO2019/122790公开了一种医疗设备，其可被引入生物体中用于维持金属内稳态以用于治疗目的，所述设备包含用于提取金属的螯合剂。
[0010]技术问题
[0011]虽然由此存在令人满意的医疗设备，但是改进迄今为止获得的最终结果仍然是有益的。此外，包含可用于捕获生物体中金属的螯合剂的设备可以以已经螯合的形式潜在地引入生物体中。在后一种结构中，可以设想其它变化很大的应用，诸如磁共振成像(MRI)、近距离放射治疗、或标记食物以防伪。
[0012]因此，本专利技术的目的是提供包含可以以螯合或非螯合的形式引入生物体中的螯合剂的多糖，其用于各种应用中。

技术实现思路

[0013]本专利技术涉及式I的具有100kDa
‑
1000kDa的重均分子量的统计多糖：
[0014][0015]其中，
[0016]每个Rc独立地表示包含螯合剂的基团，
[0017]每个Z独立地表示接头，所述接头可以是单键或包含1
‑
12个碳原子的烃基链，所述链可以是直链或支链的并且包含一个或多个不饱和基团并且包含一个或多个杂原子，所述杂原子优选地选自氮、氧、硫和卤族原子，
[0018]x为0.005
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0.7，优选为0.05
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0.7，并且优选为0.2
‑
0.6，
[0019]y为0.01
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0.7，优选为0.05
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0.2，
[0020]y/x比大于或等于0.05，优选大于或等于0.15，并且
[0021]x+y之和大于或等于0.30，优选大于或等于0.35。
[0022]本专利技术还涉及所述多糖在用于捕获至少一种金属的透析方法中的用途。
[0023]本专利技术还涉及所述多糖在MRI成像方法中的用途。
[0024]本专利技术还涉及所述多糖在近距离放射治疗方法中的用途。
[0025]本专利技术还涉及所述多糖在标记食品以防伪的方法中的用途。
[0026]附图简要说明
[0027]其它特征、细节和优点将在阅读下文的详细描述和分析附图时显现，其中：
[0028]图1
[0029][图1]图1是使用Phenomenex GFC
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P 4000SEC柱获得的根据本专利技术的多糖的HPLC
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UV色谱图。
[0030]图2
[0031][图2]图2是根据本专利技术的多糖的1HNMR谱。
[0032]图3
[0033][图3]图3是表示在594nm下的发光强度作为添加到包含根据本专利技术的多糖的溶液中的铕量的函数的图。
[0034]图4
[0035][图4]图4表示乙酰化度为0.5％的重均分子量为600kDa的壳聚糖和用DOTAGA接枝的根据本专利技术的多糖的热重分析图(图A)和表示导数曲线的图(图B)。
[0036]图5
[0037][图5]图5表示两个傅里叶变换红外光谱的解卷积。
[0038]图6
[0039][图6]图6表示在用超纯水透析的溶液(图A)和包含用DOTAGA接枝的根据本专利技术的多糖的透析液(图B)中金属量作为时间的函数的变化的两个本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式I的具有100kDa
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1000kDa的重均分子量的统计多糖：其中，每个Rc独立地表示包含螯合剂的基团，每个Z独立地表示接头，所述接头可以是单键或包含1
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12个碳原子的烃基链，所述链可以是直链或支链的并且包含一个或多个不饱和基团并且包含一个或多个杂原子，所述杂原子优选地选自氮、氧、硫和卤族原子，x为0.005
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0.7，优选为0.05
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0.7，并且优选为0.2
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0.6，y为0.01
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0.7，优选为0.05
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0.2，y/x比大于或等于0.05，优选大于或等于0.15，和x+y之和大于或等于0.30，优选大于或等于0.35。2.如前述权利要求中任一项所述的多糖，其特征在于，每个Rc基团独立地选自下组：DOTA、NOTA、NODAGA、DOTAGA、DOTAM、NOTAM、DOTP、NOTP、TETA、TETAM、DTPA和DFO，优选选自下组：DOTAGA、DFO、DOTAM和DTPA，并且更优选地，Rc基团是DOTAGA。3.如前述权利要求中任一项所述的多糖，其特征在于，它具有式II，其中：Rc1和Rc2不同，并且是包含螯合剂的基团，可以相同或不同的的Z1和Z2是接头，所述Z1和Z2可以是单键或包含1
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12个碳原子的烃基链，所述链可以是直链或支链的并且包含一个或多个不饱和基团并且包含一个或多个杂原子，所述杂原子优选地选自氮、氧、硫和卤族原子，x为0.005
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0.7，优选为0.05
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0.7，并且优选为0.2
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0.6，y为0.01
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0.7，优选为0.05
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【专利技术属性】
技术研发人员：O，
申请(专利权)人：国家科学研究中心克劳德伯纳德里昂第一大学，
类型：发明
国别省市：