用于治疗杜尔雷斯综合征的磷酸二酯酶10抑制剂的用途制造技术

本文提供通过施用给受试者包含式(I)PDE10抑制剂的组合物在需要其的受试者中治疗杜尔雷斯综合征(Tourette Syndrome)的方法。还公开了式(I)化合物的结晶固体形式及其用途。途。途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗杜尔雷斯综合征的磷酸二酯酶10抑制剂的用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年6月5日递交的U.S.S.N.63/035,310和2021年3月12日递交的U.S.S.N.63/160,302的优先权，其每一个的内容通过引用以其全部结合至本文中。

技术介绍

[0003]杜尔雷斯综合征(Tourette Syndrome)(TS)为一种其特征为抽动的神经系统障碍，抽动为不由自主的发声或重复性、无目的运动。据估计，多达200,000美国人患有最严重的TS形式，并且100名美国人中不下于一人表现出较轻微而不太复杂的TS症状，可能包括慢性运动性或发声性抽动(NIH Handbook on Tourette Syndrome(2012))。据估计，美国年龄为6
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17岁儿童的TS患病率为0.3％，尽管有迹象这可能低估了其患病率(Cohen S等人.Neurosci Biobehav Rev.37(6):997
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1007(2013))。
[0004]目前没有对所有TS患者有帮助的药物。尽管神经安定药物(即抗精神病药)对一些患者的抽动治疗有效，但这些药物与显著的副作用相关，而且它们不会完全消除抽动症状。另外，与TS相关的神经行为障碍(比如ADHD)的治疗可能是复杂的，因为一些用于治疗ADHD的药物在TS患者中为禁忌的(参见Prescribing Information for Ritalin)(2013)。
[0005]因此，存在着开发用于包括抽动和神经行为障碍在内的TS症状谱的新治疗的尚未得到满足的需求。

技术实现思路

[0006]在一方面，本文提供治疗杜尔雷斯综合征的方法，方法包括施用给需要其的受试者含有治疗有效量的治疗剂或其药学上可接受的盐的组合物，其中治疗剂为式I化合物：
[0007][0008]在某些实施方案中，受试者基于耶鲁综合抽动严重程度量表(Yale Global Tic Severity Scale)具有总抽动得分为至少22。
[0009]在另一方面，本文提供治疗杜尔雷斯综合征的方法，方法包括施用给需要其的受试者含有治疗有效量的治疗剂或其药学上可接受的盐的组合物，其中受试者基于耶鲁综合抽动严重程度量表具有总抽动得分为至少22，并且治疗剂为式I化合物：
[0010][0011]在某些实施方案中，受试者先前已施用另外的杜尔雷斯综合征疗法。在某些实施方案中，先前施用另外的杜尔雷斯综合征疗法为施用匹莫齐特、氟哌啶醇或阿立哌唑。在某些实施方案中，先前施用另外的杜尔雷斯综合征疗法为施用精神兴奋药(例如哌甲酯、右旋苯丙胺或利右苯丙胺)或α2肾上腺素能受体拮抗剂(例如阿替美唑、依法克生或咪唑克生)。
[0012]在某些实施方案中，施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐，包括施用约2.5mg
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约5mg的式I化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐每天施用一次。在某些实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐口服施用。在某些实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐作为单位剂量施用。
[0013]在某些实施方案中，式I化合物以游离碱形式施用。在某些实施方案中，式I化合物以药学上可接受的盐的形式施用。
[0014]在另一方面，本文提供治疗杜尔雷斯综合征的方法，方法包括施用给需要其的受试者含有治疗有效量的磷酸二酯酶10(PDE10)抑制剂或其药学上可接受的盐的组合物，其中PDE10抑制剂为式I的化合物：
[0015][0016]在某些实施方案中，受试者患有注意力缺陷多动障碍(ADHD)。在某些实施方案中，受试者没有ADHD。在某些实施方案中，受试者患有强迫性障碍(OCD)。在某些实施方案中，受试者没有OCD。
[0017]仍然在本专利技术范围内的为式I化合物的固体形式：
[0018][0019]其中固体形式为式I化合物的游离碱的结晶固体，并且通过差示扫描量热法(DSC)，结晶固体的熔点为约210
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214℃(例如约210℃、约211℃、约212℃、约213℃或约214℃)。
[0020]在一些实施方案中，上述固体形式为具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射
(XRPD)图的式I的游离碱的结晶固体。
[0021]在一些实施方案中，上述固体形式为具有基本上如图2所示的DSC图的式I的游离碱的结晶固体。
[0022]本专利技术还涵盖治疗杜尔雷斯综合征的方法，方法包括施用给需要其的受试者含有治疗有效量的式I化合物的游离碱的结晶固体的组合物：
[0023][0024]其中通过DSC结晶固体的熔点为约210
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214℃。
[0025]在一些实施方案中，上述方法包括具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射(XRPD)图的式I的游离碱的结晶固体。
[0026]在一些实施方案中，上述方法包括具有基本上如图2所示的DSC图的式I的游离碱的结晶固体。
附图说明
[0027]图1描绘式I化合物的游离碱的结晶固体的示例性XRPD图。
[0028]图2描绘式I化合物的游离碱的结晶固体的示例性DSC曲线图。
具体实施方式
[0029]如本文一般描述的，本公开提供在需要其的受试者中治疗杜尔雷斯综合征的方法。本公开还描述式I化合物的游离碱的结晶形式及其用途。
[0030]定义
[0031]为便于理解本专利技术，以下定义一些术语和短语。
[0032]除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本专利技术所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。本文使用的缩写在化学和生物领域内具有其常规含义。本文阐述的化学结构和化学式为根据化学领域中已知的化学价标准规则构建。
[0033]在整个说明书中，当组合物描述为具有、包括或包含特定组分时，或者当过程和方法描述为具有、包括或包含特定步骤时，考虑到，另外，有基本上由所述组分组成或由所述组分组成的本专利技术的组合物，并且有基本上由所述处理步骤组成或由所述处理步骤组成的根据本专利技术的过程和方法。
[0034]在本申请中，当元素或组分称为包括在所述元素或组分列表中和/或选自所述列表时，应当理解，元素或组分可为所述元素或组分中的任何一种，或者元素或组分可选自所述元素或组分中的两种或更多种。
[0035]进一步地，应当理解，本文所述的组合物或方法的元素和/或特征可以多种方式组合而不背离本专利技术的精神和范围，无论在本文中明确的还是隐含的。例如，当参考特定化合物时，该化合物可用于本专利技术组合物的各种实施方案和/或本专利技术方法中，除非从上下文中
另外理解。换言之，在本申请中，实施方案已经以使得可编写和绘制清晰和简洁的申请的方式进行描述和描绘，但是旨在并且将意识到，实施方案可以不同地组合或分开而不背离本讲授和专利技术。例如，应当意识到，本文描述和描绘的所有特征均可适用于本文描述和描绘的本专利技术的所有方面本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗杜尔雷斯综合征(Tourette Syndrome)的方法，所述方法包括施用给需要其的受试者含有治疗有效量的治疗剂或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述治疗剂为式I化合物：2.权利要求1的方法，其中所述受试者在治疗开始时基于耶鲁综合抽动严重程度量表具有总抽动得分为至少22。3.一种治疗杜尔雷斯综合征的方法，所述方法包括施用给需要其的受试者含有治疗有效量的治疗剂或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述受试者在治疗开始时基于耶鲁综合抽动严重程度量表具有总抽动得分为至少22，并且所述治疗剂为式I化合物：4.权利要求1
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3中任何一项的方法，其中所述受试者先前已施用另外的杜尔雷斯综合征疗法。5.权利要求4的方法，其中所述先前施用另外的杜尔雷斯综合征疗法为施用匹莫齐特、氟哌啶醇、阿立哌唑、哌甲酯、右旋苯丙胺、利右苯丙胺、阿替美唑、依法克生或咪唑克生。6.权利要求5的方法，其中施用包括施用式I化合物或其药学上可接受的盐每天一次。7.权利要求5的方法，其中施用包括口服施用式I化合物或其药学上可接受的盐。8.权利要求5的方法，其中施用包括作为单位剂量施用式I化合物或其药学上可接受的盐。9.权利要求1的方法，其中施用包括以其游离碱形式施用式I化合物。10.权利要求1的方法，其中施用包括以其药学上可接受的盐的形式施用式I化合物。11.一种治疗杜尔雷斯综合征的方法，所述方法包括施用给需要其的受试者含有治疗有效量的磷酸二酯酶10(PDE10)抑制剂或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述PDE10抑制剂为式I的化合物：
12.权利要求1
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11中任何一项的方法，其中所述组合物包含作为唯一活性剂的式I化合物或其药学上可接受的盐。13.权利要求1
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11中任何一项的方法，其中所述组合物包含与另外的活性剂组合的式I化合物或其药学上可接受的盐。14.权利要求13的方法，其中其他活性剂为奥氮平或利培酮。15.权利要求1
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14中任何一项的方法，其中所述组合物包含选自甘露醇、微晶纤维素、淀粉乙醇酸钠、蔗糖单棕榈酸酯、羟丙基甲基纤维素、胶体二氧化硅和硬脂酰富马酸钠的非活性剂。16.权利要求1
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15中任何一项的方法，其中施用包括以胶囊剂施用式I化合物或其药学上可接受的盐。17.权利要求16的方法，其中所述胶囊壳由明胶、二氧化钛、氧化铁红和氧化铁黄组成。18.权利要求16的方法，其中所述胶囊剂包含约1mg
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约10mg的式I化合物或其药学上可接受的盐。19.权利要求18的方法，其中所述胶囊剂包含约2.5mg
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约5mg的式I化合物或其药学上可接受的盐。20.权利要求1
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19中任何一项的方法，其中施用包括每天一次以约2...

【专利技术属性】
技术研发人员：G，
申请(专利权)人：诺埃玛制药公司，
类型：发明
国别省市：